Propriétés/Effets

Code ATC
L01EJ04
Mécanisme d'action
Le momélotinib et son principal métabolite circulant chez l'être humain (M21) sont des inhibiteurs des Janus Kinases 1 et 2 (JAK1/JAK2) de type sauvage et du mutant JAK2V617F, qui contribuent à la signalisation d'un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance importants pour l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les JAK1 et JAK2 recrutent et activent des protéines STAT («signal transducers and activation of transcription») qui contrôlent la transcription des gènes ayant un impact sur l'inflammation, l'hématopoïèse et la régulation immunitaire. La myélofibrose est une néoplasie myéloproliférative associée à une activation constitutive de la voie de signalisation JAK qui contribue à une inflammation élevée et à une hyperactivation du récepteur de l'activine A de type 1 (ACVR1), également connu sous le nom de kinase 2 de type récepteur de l'activine (ALK-2). En outre, le momélotinib et M21 sont des inhibiteurs directs de l'ACVR1, qui régule à son tour à la baisse l'expression de l'hepcidine hépatique, ce qui entraîne une augmentation de la disponibilité du fer et de la production de globules rouges.
Pharmacodynamique
Le momélotinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang complet de patients atteints de myélofibrose. L'inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 s'est produite 2 heures après l'administration du momélotinib, l'inhibition ayant persisté pendant au moins 6 heures. En outre, chez les patients atteints de myélofibrose, le momélotinib a induit une réduction aiguë et prolongée de l'hepcidine circulante, ce qui a résulté en une augmentation de la disponibilité du fer et de l'érythropoïèse.
Effets cardiovasculaires
À une dose correspondant à 4 fois la posologie initiale recommandée maximale de 200 mg, le momélotinib n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
Efficacité clinique
MOMENTUM
MOMENTUM était une étude en double aveugle, randomisée dans un rapport de 2:1 et contrôlée par rapport à un traitement actif, menée auprès de 195 patients symptomatiques et anémiques (hémoglobine <10 g/dl) atteints de myélofibrose (MF) qui avaient déjà reçu des inhibiteurs de JAK. Tous les patients avaient reçu du ruxolitinib et 3,6% des patients avaient également reçu du fédratinib. L'âge médian était de 71 ans (de 38 à 86 ans); 79% avaient 65 ans ou plus, et 63% étaient des hommes. Soixante-quatre pour cent (64%) des patients avaient une myélofibrose primitive, 19% avaient une MF post-PV et 17% avaient une MF post-TE. 5% des patients présentaient un risque intermédiaire 1, 57% un risque intermédiaire 2 et 35% une maladie de risque élevé. Les patients étaient symptomatiques lors de la sélection et présentaient un score total de symptômes (STS) ≥10 au formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF) v4.0 (STS MFSAF moyen de 27 à l'inclusion). Les patients présentaient également une anémie avec des taux d'hémoglobine (Hb) <10 g/dl. Le formulaire journalier du MFSAF a permis de consigner les principaux symptômes de la myélofibrose: sueurs nocturnes, inconfort abdominal, douleur sous-costale gauche, fatigue, satiété précoce, prurit et douleurs osseuses. Dans les 8 semaines précédant l'inclusion, 79% avaient reçu une transfusion de globules rouges. Le taux médian de l'Hb à l'inclusion était de 8 g/dl et la numération plaquettaire médiane était de 96 × 109/l.
Les patients ont été traités avec 200 mg de momélotinib une fois par jour ou 300 mg de danazol deux fois par jour pendant 24 semaines, puis par un traitement en ouvert avec le momélotinib. Les deux critères d'évaluation principaux d'efficacité étaient le pourcentage de patients présentant une réduction du score total de symptômes (STS) de 50% ou plus entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 (mesuré avec le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose [MFSAF] v4.0) et le pourcentage de patients avec indépendance transfusionnelle (IT) à la semaine 24 (IT définie comme l'absence de transfusions et toutes les valeurs d'hémoglobine ≥8 g/dl dans les 12 semaines précédant la semaine 24). Un pourcentage numériquement plus élevé (non inférieur) de patients traités par le momélotinib a atteint l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24 par rapport au danazol. Un critère d'évaluation secondaire important était le taux de patients ayant atteint l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24. Les résultats de l'étude sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Pourcentage de patients obtenant une réduction des symptômes et une indépendance transfusionnelle à la semaine 24 (MOMENTUM)

STS = score total des symptômes; IC = intervalle de confiance
a Supériorité basée sur un test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel
b L'indépendance transfusionnelle est définie par l'absence de transfusions et toutes les valeurs d'Hb ≥8 g/dl au cours des 12 semaines précédant la semaine 24
c Différence en termes de non-infériorité entre le taux de réponse pour le momélotinib et 80% du taux de réponse pour le danazol; valeur p unilatérale
d Pourcentage de patients n'ayant reçu aucune transfusion de globules rouges ni de sang complet au cours de la période de traitement de 24 semaines.