Composition

Principes actifs
Momélotinib (sous forme de dichlorhydrate de momélotinib monohydraté).
Excipients
Noyau du comprimé:
Cellulose microcristalline (E460i), lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E470b), silice colloïdale anhydre (E551), gallate de propyle (E310).
Pelliculage:
Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
Un comprimé pelliculé à 100 mg contient 50,76 mg de lactose monohydraté et 0,76 mg de sodium au maximum.
Un comprimé pelliculé à 150 mg contient 76,14 mg de lactose monohydraté et 1,13 mg de sodium au maximum.
Un comprimé pelliculé à 200 mg contient 101,52 mg de lactose monohydraté et 1,51 mg de sodium au maximum.

Indications/Possibilités d’emploi

Omjjara est indiqué en monothérapie dans le traitement de la myélofibrose primaire, de la myélofibrose post-polycythémie vraie ou de la myélofibrose post-thrombocytémie essentielle associée à un risque intermédiaire ou élevé chez les adultes présentant une anémie modérée ou sévère, traités précédemment par le ruxolitinib ou non éligibles à un traitement par le ruxolitinib, et chez qui une transplantation de cellules souches allogéniques n'est pas prévue (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes
La dose recommandée d'Omjjara est de 200 mg une fois par jour par voie orale.
Omjjara peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Oubli d'une dose
Si une dose d'Omjjara est oubliée, la prochaine dose prévue doit être prise le lendemain.
Surveillance
Une formule sanguine complète et des examens de la fonction hépatique doivent être effectués avant d'instaurer le traitement par Omjjara, à intervalles réguliers durant le traitement, et en cas d'indication clinique.
Ajustement de la posologie
Des ajustements de la posologie doivent être envisagés en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques (Tableau 1). Le traitement par Omjjara doit être arrêté chez les patients ne tolérant pas la dose de 100 mg une fois par jour.
Tableau 1. Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables

NAN = nombre absolu de neutrophiles; ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase
LSN = limite supérieure de la normale.
a Reprendre le traitement ou augmenter progressivement la dose de traitement jusqu'à la dose initiale si cela est cliniquement approprié.
b Reprise possible du traitement à 100 mg si la dose précédente du traitement était de 100 mg.
c Classés en utilisant le «Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)» de l'Institut National du Cancer.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients atteints de pathologies rénales au stade terminal.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La dose initiale recommandée d'Omjjara est de 150 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Population pédiatrique
Omjjara n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Infections
Des infections, incluant des infections bactériennes et virales graves et parfois fatales (dont la COVID-19), sont survenues chez des patients pendant le traitement par Omjjara (voir «Effets indésirables»). Omjjara ne doit pas être instauré chez des patients présentant des infections actives. Les médecins doivent surveiller étroitement les patients recevant Omjjara à la recherche de signes ou symptômes d'infection, et instaurer rapidement un traitement approprié le cas échéant.
Réactivation de l'hépatite B
Des augmentations de la charge virale de l'hépatite B (titre de l'ADN du VHB), associées ou non à des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT), ont été constatées chez des patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) et prenant des inhibiteurs de JAK, y compris Omjjara. L'effet d'Omjjara sur la réplication virale chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB n'est pas connu. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB qui reçoivent Omjjara doivent être traités et surveillés selon les recommandations cliniques relatives au VHB.
Thrombopénie et neutropénie
La survenue d'une thrombopénie et d'une neutropénie sévère(s) (grade ≥3) a été rapportée chez des patients traités par Omjjara (voir «Effets indésirables»). Une formule sanguine complète comprenant la numération plaquettaire doit être réalisée avant d'instaurer un traitement par Omjjara, à intervalles réguliers durant le traitement, et en cas d'indication clinique. Une interruption du traitement ou une diminution de la dose peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hépatotoxicité et surveillance hépatique
Des cas d'atteinte hépatique réversible («drug-induced liver injury», DILI) et des augmentations fréquentes des tests de la fonction hépatique (voir «Effets indésirables») ont été rapportés chez des patients après la prise d'Omjjara. En présence d'une affection hépatique aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement par Omjjara ne doit être instauré qu'après la recherche des causes et un traitement adapté aux besoins. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant d'instaurer le traitement par Omjjara, à intervalles réguliers durant le traitement, et en cas d'indication clinique. Si des augmentations des taux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine liées au traitement sont suspectées, une interruption du traitement ou une diminution de la dose peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Neuropathies périphériques
Des neuropathies périphériques qui ne s'étaient pas toujours résolues jusqu'à la fin de la période d'observation ont été très fréquemment rapportées chez les patients après la prise d'Omjjara (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des neuropathies périphériques à un grade supérieur à 1 ont été exclus des études de phase 3 menées avec Omjjara. L'incidence des neuropathies périphériques dans ces études de phase 3 était inférieure à celle des études de phase 1/2 préalables qui ne comportaient pas de critère d'exclusion dans ce domaine. Avant l'instauration d'un traitement par Omjjara, les patients doivent être examinés à la recherche d'une neuropathie périphérique, et le résultat de l'examen doit être pris en compte dans la décision thérapeutique.
Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE: Major adverse cardiovascular events)
Dans une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de MACE, défini comme un décès d'origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal et un accident vasculaire cérébral non fatal, a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF).
Des cas de MACE ont été rapportés chez des patients recevant Omjjara. Avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Omjjara, les bénéfices et les risques doivent être pesés pour chaque patient, en particulier chez:
·les patients âgés de 65 ans et plus,
·les patients fumeurs ou anciens fumeurs,
·les patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.
Thrombose
Dans une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux accru d'événements thromboemboliques veineux (ETEV) dépendants de la dose, y compris de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.
Des cas de TVP et d'EP ont été rapportés chez des patients recevant Omjjara. Chez les patients atteints de myélofibrose et traités par Omjjara dans le cadre d'études cliniques, les taux d'événements thromboemboliques étaient similaires chez les patients traités par Omjjara et chez les patients du groupe témoin. Avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Omjjara, les bénéfices et les risques doivent être pesés pour chaque patient, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires (voir aussi la rubrique «Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE: Major adverse cardiovascular events»).
Les patients présentant des symptômes de thrombose doivent être rapidement évalués et traités de manière appropriée.
Seconds cancers primitifs
Dans une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux accru de tumeurs malignes, en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et des cancers cutanés sans mélanome (NMSC; non-melanoma skin cancer) a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.
Des lymphomes et d'autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK, y compris Omjjara. Avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Omjjara, les bénéfices et les risques doivent être pesés pour chaque patient, en particulier chez:
·les patients âgés de 65 ans et plus,
·les patients fumeurs ou anciens fumeurs,
·Les patients présentant d'autres facteurs de risque de tumeurs malignes (tels que tumeur maligne actuelle ou passée, à l'exception d'un cancer cutané sans mélanome (NMSC) traité avec succès).
Grossesse
Dans les études de reproduction menées chez l'animal, des expositions à Omjjara inférieures à la dose journalière recommandée chez l'être humain de 200 mg ont entraîné une toxicité embryofœtale (voir «Toxicité sur la reproduction»). De ce fait, Omjjara ne peut être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la mère l'emporte sur les risques éventuels pour l'enfant à naître (voir «Grossesse/allaitement»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose (ex.: galactosémie) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 (CYP):
Le momélotinib est un inhibiteur du CYP2B6 faible, réversible et non dépendant du temps, mais il n'inhibe pas les CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4/5. Le métabolite M21 n'inhibe aucune de ces enzymes du CYP.
Le momélotinib et M21 n'induisent ni le CYP3A4, le CYP2C8 et le CYP2C9 ni la glycoprotéine P (Pgp).
UDP-glucuronosyltransférase (UGT):
Le momélotinib est un inhibiteur des UGT1A1 et UGT1A9. Le métabolite M21 est un inducteur de l'UGT1A1.
Systèmes de transporteurs:
In vitro, le momélotinib et M21 sont des substrats de la P-gp et de la BCRP (transporteurs d'efflux) et des OATP1B1/1B3 (transporteurs d'influx hépatique). Le momélotinib est un inhibiteur de la BCRP.
Interactions pharmacocinétiques cliniques
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du momélotinib
Inducteurs puissants du CYP3A4
Des doses multiples de rifampicine (600 mg par jour pendant 7 jours) ont diminué la Cmax du momélotinib de 29,4% et l'ASC de 46,1% par rapport au momélotinib (dose unique de 200 mg) administré avec une dose unique de rifampicine (600 mg), afin de capturer l'effet d'induction de la rifampicine. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au momélotinib et, par conséquent, un risque de réduction de l'efficacité. Par conséquent, une surveillance supplémentaire est recommandée en cas d'utilisation concomitante de momélotinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis [Hypericum perforatum]) (voir «Efficacité clinique»).
Des doses multiples de rifampicine (600 mg par jour pendant 7 jours) n'ont pas modifié la Cmax du momélotinib et ont diminué l'ASC du momélotinib de 15,3% par rapport au momélotinib seul (dose unique de 200 mg), ce qui montre l'effet combiné de l'induction du CYP3A4 et de l'inhibition des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3. Le momélotinib peut être co-administré avec la rifampicine sans modification de la dose.
Inhibiteurs de l'OATP1B1/1B3
Le momélotinib est un substrat des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3. L'administration concomitante d'une dose unique de rifampicine, démontrant l'effet d'inhibition des OATP1B1/1B3, a modérément augmenté l'exposition au momélotinib (Cmax de 40,4% et ASC de 57,1%). Par conséquent, la prudence et la surveillance des effets indésirables s'imposent en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs des OATP1B1/1B3, y compris la ciclosporine.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante de plusieurs doses de ritonavir (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté la Cmax du momélotinib de 23,3% et l'ASC de 13,5%. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
Inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante de plusieurs doses d'oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a réduit la Cmax du momélotinib de 36% et l'ASC de 33%. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
Influence du momélotinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats sensibles de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP; breast cancer resistance protein)
Le momélotinib est un inhibiteur in vitro de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg de rosuvastatine (un substrat sensible de la BCRP) avec plusieurs doses de momélotinib (200 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de 3,2 fois et l'ASC de 2,7 fois, ce qui peut accroître le risque d'effets indésirables de la rosuvastatine. Les valeurs Tmax et t1/2 de la rosuvastatine sont restées inchangées. Le momélotinib peut augmenter l'exposition à d'autres substrats sensibles de la BCRP, y compris la sulfasalazine. En cas d'administration concomitante, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des effets indésirables.
Substrats sensibles du CYP3A4
L'administration concomitante de doses multiples de momélotinib a réduit la Cmax du midazolam (substrat sensible du CYP3A4) de 8,2% et l'ASC de 16,2%. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

Grossesse, allaitement

Reproduction
Les données issues d'expérimentations animales suggèrent une toxicité embryofœtale. Chez le rat et le lapin, des avortements spontanés, des décès embryonnaires et des anomalies fœtales ont été observés à des expositions inférieures à la dose clinique de 200 mg par jour (voir «Données précliniques»). Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer qui ne sont pas enceintes qu'elles doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Omjjara et qu'elles doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant les effets du momélotinib sur la grossesse chez l'être humain.
En raison de la toxicité embryofœtale observée dans les études sur la reproduction chez l'animal, Omjjara ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour l'enfant à naître (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
On ne dispose d'aucune donnée concernant le passage du momélotinib dans le lait maternel humain. Le momélotinib a été détecté chez les ratons allaités par des mères traitées et a eu des effets délétères sur la descendance (voir «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu.
Les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le momélotinib et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
Fertilité
Des essais chez l'animal ont suggéré des effets négatifs sur la fertilité. Il n'existe pas de données concernant les effets du momélotinib sur la fertilité masculine ou féminine. Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer qui ne sont pas enceintes qu'elles doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Omjjara et qu'elles doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée concernant l'influence d'Omjjara sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients présentant des nausées, des vertiges ou une vision trouble après avoir pris Omjjara doivent toutefois être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Données des études cliniques
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'Omjjara, évaluée dans le cadre de trois études multicentriques chez des adultes (n = 725) atteints de myélofibrose est présentée ci-dessous (Tableau 2). Les patients ont été traités par 200 mg d'Omjjara par jour pendant une durée médiane de 49 semaines. La durée médiane du suivi était de 11,9 mois.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants: infections (55,4%), hémorragies (29%), diarrhées (26,8%), thrombopénie (25%), nausées (19,4%), fatigue (17,5%), toux (17,4%), vertiges (15,4%), neuropathie périphérique (14,6%), douleurs abdominales (14,1%), céphalées (13,9%), asthénie (13,2%). L'effet indésirable sévère le plus fréquent (≥grade 3) était la thrombopénie (16,4%). Vous trouverez des informations supplémentaires sur les types d'infections dans le Tableau 2.
Les effets indésirables rapportés d'Omjjara sont rangés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
Très fréquents: ≥1/10
Fréquents: ≥1/100 à <1/10
Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100
Rares: ≥1/10 000 à <1/1000
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables

a Classés en utilisant les critères terminologiques usuels «Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)» de l'Institut National du Cancer.
b La thrombopénie comprend la numération des thrombocytes diminuée
c La neutropénie comprend la numération des neutrophiles diminuée
d La neuropathie périphérique comprend la neuropathie périphérique sensitive, la neuropathie périphérique motrice, la neuropathie périphérique, la neuropathie sensitivo-motrice périphérique, la névralgie et la polyneuropathie.
e Le rash cutané comprend le rash cutané maculopapuleux, le rash cutané érythémateux, le rash cutané induit par une drogue ou un médicament, le rash cutané folliculaire, le rash cutané maculeux et le rash cutané pustuleux
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Infections
Dans les trois études cliniques qui englobaient à la fois la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, des infections sont survenues chez 55,4% (402/725) des patients traités par Omjjara, dont 18,6% (135/725) ont été classées comme sévères (≥grade 3), tandis que la plupart des cas, à savoir 81,4% (590/725), étaient d'intensité légère ou modérée. Les infections les plus fréquemment rapportées (≥1% des sujets dans l'ensemble du groupe MMB) étaient les infections des voies urinaires (12,1%), la pneumonie (11,4%), les infections des voies aériennes supérieures (10,1%), la bronchite (6,1%), la rhinopharyngite (5,5%), l'herpès buccal (3,4%), la sinusite (3,4%), le zona (3,2%), les infections de l'appareil respiratoire (3,2%), la gastro-entérite (3,2%), la cystite (2,8%), le sepsis (2,5%), la COVID-19 (2,3%), la cellulite (2,3%), les infections des voies aériennes inférieures (2,3%), la grippe (2,3%), la candidose orale (1,5%), les infections cutanées (1,1%) et la pneumonie COVID-19 (1,0%). La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'une infection était de 2,5% (18/725). Des infections d'issue fatale ont été rapportées chez 4,4% (32/725) des patients (la pneumonie étant la plus fréquente). Voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».
Thrombopénie
Dans les trois études cliniques, y compris la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, 25% (181/725) des patients traités par le momélotinib ont présenté une thrombopénie; 16,4% (119/725) des patients traités par le momélotinib ont présenté une thrombopénie sévère (≥grade 3). La thrombopénie a entraîné un arrêt du traitement chez 3,9% (28/725) des patients. Voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».
Hémorragie
Dans les trois études cliniques qui englobaient à la fois la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, des hémorragies sont survenues chez 29% (208/725) des patients traités par le momélotinib (dont des hémorragies gastro-intestinales supérieures chez 1% [7/725] des patients); 6,8% (49/725) des patients traités par le momélotinib ont présenté des hémorragies sévères (grade≥3). Les hémorragies ont entraîné un arrêt du traitement chez 0,8% (6/725) des patients.
Neuropathie périphérique
Dans les trois études cliniques qui englobaient à la fois la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, des neuropathies périphériques sont survenues chez 14,6% (106/725) des patients traités par Omjjara. Les termes préférentiels de cette catégorie étaient les suivants: neuropathie périphérique sensitive 12,3% (89/725), neuropathie périphérique 1,0% (7/725), neuropathie sensitivomotrice périphérique 0,7% (5/725), neuropathie périphérique motrice 0,6% (4/725), névralgie 0,6% (4/725) et polyneuropathie 0,3% (2/725). La majorité des cas étaient légers ou modérés, tandis que des cas sévères (≥grade 3) sont survenus chez 1,2% (9/725) des sujets. Il s'agissait de neuropathie périphérique sensitive 0,7% (5/725), de neuropathie sensitivomotrice périphérique 0,3% (2/725), de neuropathie périphérique 0,1% (1/725) et de neuropathie périphérique motrice 0,1% (1/725). La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'une neuropathie périphérique était de 2,5% (18/725). Voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».
ALAT/ASAT augmentées
Dans les trois études cliniques qui englobaient à la fois la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, des augmentations ou aggravations des taux d'ALAT et d'ASAT (tous grades confondus) sont survenues respectivement chez 28,6% (207/725) et 27,2% (197/725) des patients traités par Omjjara; des augmentations des transaminases de grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 1,5% (11/725) et 0,3% (2/725) des patients. Aucun cas d'augmentation des transaminases n'a entraîné l'arrêt d'Omjjara. Voir aussi «Hépatotoxicité et surveillance hépatique» dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Données post-commercialisation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash cutané: des cas de rashs cutanés sévères, nécessitant un séjour hospitalier, ont été rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe à ce jour que des expériences limitées en matière de surdosage d'Omjjara. Si un surdosage est suspecté, le patient doit faire l'objet d'une surveillance pour détecter tout signe ou symptôme de réactions ou d'effets indésirables, et des soins standards adaptés doivent être instaurés immédiatement. La suite de la procédure est axée sur les besoins cliniques ou les recommandations du centre antipoison national, le cas échéant.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EJ04
Mécanisme d'action
Le momélotinib et son principal métabolite circulant chez l'être humain (M21) sont des inhibiteurs des Janus Kinases 1 et 2 (JAK1/JAK2) de type sauvage et du mutant JAK2V617F, qui contribuent à la signalisation d'un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance importants pour l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les JAK1 et JAK2 recrutent et activent des protéines STAT («signal transducers and activation of transcription») qui contrôlent la transcription des gènes ayant un impact sur l'inflammation, l'hématopoïèse et la régulation immunitaire. La myélofibrose est une néoplasie myéloproliférative associée à une activation constitutive de la voie de signalisation JAK qui contribue à une inflammation élevée et à une hyperactivation du récepteur de l'activine A de type 1 (ACVR1), également connu sous le nom de kinase 2 de type récepteur de l'activine (ALK-2). En outre, le momélotinib et M21 sont des inhibiteurs directs de l'ACVR1, qui régule à son tour à la baisse l'expression de l'hepcidine hépatique, ce qui entraîne une augmentation de la disponibilité du fer et de la production de globules rouges.
Pharmacodynamique
Le momélotinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang complet de patients atteints de myélofibrose. L'inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 s'est produite 2 heures après l'administration du momélotinib, l'inhibition ayant persisté pendant au moins 6 heures. En outre, chez les patients atteints de myélofibrose, le momélotinib a induit une réduction aiguë et prolongée de l'hepcidine circulante, ce qui a résulté en une augmentation de la disponibilité du fer et de l'érythropoïèse.
Effets cardiovasculaires
À une dose correspondant à 4 fois la posologie initiale recommandée maximale de 200 mg, le momélotinib n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
Efficacité clinique
MOMENTUM
MOMENTUM était une étude en double aveugle, randomisée dans un rapport de 2:1 et contrôlée par rapport à un traitement actif, menée auprès de 195 patients symptomatiques et anémiques (hémoglobine <10 g/dl) atteints de myélofibrose (MF) qui avaient déjà reçu des inhibiteurs de JAK. Tous les patients avaient reçu du ruxolitinib et 3,6% des patients avaient également reçu du fédratinib. L'âge médian était de 71 ans (de 38 à 86 ans); 79% avaient 65 ans ou plus, et 63% étaient des hommes. Soixante-quatre pour cent (64%) des patients avaient une myélofibrose primitive, 19% avaient une MF post-PV et 17% avaient une MF post-TE. 5% des patients présentaient un risque intermédiaire 1, 57% un risque intermédiaire 2 et 35% une maladie de risque élevé. Les patients étaient symptomatiques lors de la sélection et présentaient un score total de symptômes (STS) ≥10 au formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF) v4.0 (STS MFSAF moyen de 27 à l'inclusion). Les patients présentaient également une anémie avec des taux d'hémoglobine (Hb) <10 g/dl. Le formulaire journalier du MFSAF a permis de consigner les principaux symptômes de la myélofibrose: sueurs nocturnes, inconfort abdominal, douleur sous-costale gauche, fatigue, satiété précoce, prurit et douleurs osseuses. Dans les 8 semaines précédant l'inclusion, 79% avaient reçu une transfusion de globules rouges. Le taux médian de l'Hb à l'inclusion était de 8 g/dl et la numération plaquettaire médiane était de 96 × 109/l.
Les patients ont été traités avec 200 mg de momélotinib une fois par jour ou 300 mg de danazol deux fois par jour pendant 24 semaines, puis par un traitement en ouvert avec le momélotinib. Les deux critères d'évaluation principaux d'efficacité étaient le pourcentage de patients présentant une réduction du score total de symptômes (STS) de 50% ou plus entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 (mesuré avec le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose [MFSAF] v4.0) et le pourcentage de patients avec indépendance transfusionnelle (IT) à la semaine 24 (IT définie comme l'absence de transfusions et toutes les valeurs d'hémoglobine ≥8 g/dl dans les 12 semaines précédant la semaine 24). Un pourcentage numériquement plus élevé (non inférieur) de patients traités par le momélotinib a atteint l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24 par rapport au danazol. Un critère d'évaluation secondaire important était le taux de patients ayant atteint l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24. Les résultats de l'étude sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Pourcentage de patients obtenant une réduction des symptômes et une indépendance transfusionnelle à la semaine 24 (MOMENTUM)

STS = score total des symptômes; IC = intervalle de confiance
a Supériorité basée sur un test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel
b L'indépendance transfusionnelle est définie par l'absence de transfusions et toutes les valeurs d'Hb ≥8 g/dl au cours des 12 semaines précédant la semaine 24
c Différence en termes de non-infériorité entre le taux de réponse pour le momélotinib et 80% du taux de réponse pour le danazol; valeur p unilatérale
d Pourcentage de patients n'ayant reçu aucune transfusion de globules rouges ni de sang complet au cours de la période de traitement de 24 semaines.

Pharmacocinétique

Absorption
Le momélotinib est rapidement absorbé après administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte dans les 3 heures suivant la prise, avec une augmentation de l'exposition plasmatique inférieure à une augmentation proportionnelle à la dose, en particulier pour les doses supérieures à 300 mg. À la dose de 200 mg une fois par jour à l'état d'équilibre, la Cmax moyenne du momélotinib (CV en %) est de 479 ng/ml (61%) et l'ASCtau est de 3288 ng×h/ml (60%) chez les patients atteints de myélofibrose.
Après des repas pauvres en graisses et riches en graisses chez des volontaires sains, la Cmax du momélotinib était supérieure respectivement de 38% et 28% et l'ASC était supérieure respectivement de 16% et 28% à celles des patients à jeun. Ces variations de l'exposition n'étaient pas cliniquement significatives.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du momélotinib est d'environ 91% chez l'être humain. Le volume apparent de distribution moyen du momélotinib à l'état d'équilibre était de 984 l chez les patients atteints de myélofibrose ayant reçu 200 mg de momélotinib par jour, ce qui suggère une distribution tissulaire étendue.
Métabolisme
Le métabolisme humain du momélotinib a lieu principalement par l'intermédiaire de plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP), leurs contributions ayant lieu selon l'ordre décroissant suivant: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) et CYP1A2 (9%). M21 est un métabolite humain actif qui possède environ 40% de l'activité pharmacologique de la substance mère. La génération de M21 implique des enzymes CYP, puis une métabolisation du momélotinib par l'aldéhyde oxydase. Le rapport moyen entre M21 et le momélotinib en termes d'ASC allait de 1,4 à 2,1.
Élimination
Après une dose orale de 200 mg de momélotinib, la demi-vie d'élimination moyenne (t½) du momélotinib était d'environ 4 à 8 heures; la demi-vie du métabolite M21 est similaire. La clairance totale apparente (Cl/F) du momélotinib était de 103 l/h chez les patients atteints de myélofibrose.
Le momélotinib est principalement éliminé par métabolisme, puis excrété dans les selles. Après l'administration chez des hommes sains d'une dose orale unique de momélotinib marqué au [14C], 69% de la radioactivité a été retrouvée dans les selles (13% de la dose sous forme de substance mère inchangée) et 28% dans l'urine (<1% de la dose sous forme de substance mère inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'ASC du momélotinib a augmenté respectivement de 8% et de 97% chez des personnes présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux personnes présentant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
L'ASC du momélotinib a diminué de 13% chez les personnes présentant un trouble de la fonction rénale modéré (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et de 16% chez les personnes présentant un trouble de la fonction rénale sévère (DFGe de 15 à 29 ml/min/1,73 m2), en comparaison des personnes présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). L'ASC du métabolite actif M21 était respectivement supérieure de 20% et 41% à celle des personnes présentant une fonction rénale normale chez les personnes présentant un trouble de la fonction rénale modéré et sévère. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (ESRD).
Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (de 28 à 92 ans), le sexe (60% d'hommes), l'origine ethnique (83% de Caucasiens, 6% d'Asiatiques, 2% d'Afro-Américains) et le poids corporel n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du momélotinib.

Données précliniques

Mutagénicité, carcinogénicité
Le momélotinib n'était ni mutagène dans un test bactérien de mutation inverse, ni clastogène dans un test in vitro d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes du sang périphérique humains ou dans un test de micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de rats.
Le potentiel carcinogène du momélotinib a été évalué dans le cadre d'une étude de 6 mois sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans sur des rats.
Le momélotinib s'est révélé non carcinogène chez les souris et les rats à des taux d'exposition allant jusqu'à 12 et 17 fois le niveau d'exposition clinique à la dose de 200 mg une fois par jour, sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et du principal métabolite humain actif, M21.
Dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats Sprague Dawley, le momélotinib administré par voie orale à une dose de 15 mg/kg/jour (soit environ 17 fois la dose maximale recommandée sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21) a induit des tumeurs bénignes des cellules de Leydig. L'augmentation du risque pour la santé humaine est considérée comme peu probable, étant donné que la hausse de l'incidence des adénomes des cellules de Leydig a été évaluée comme une anomalie mécanistique spécifique à l'espèce (à savoir la dépendance à la prolactine des cellules de Leydig chez le rat).
Toxicité sur la reproduction
Dans des études de fertilité, le momélotinib a été administré par voie orale à des rats mâles et femelles. Chez les mâles, le momélotinib a réduit la concentration et la motilité des spermatozoïdes et a réduit le poids des testicules et des vésicules séminales à des doses de 25 mg/kg/jour et plus (expositions de 13 fois la dose recommandée de 200 mg par jour sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21), entraînant une réduction de la fertilité à 68 mg/kg/jour.
Chez les femelles, on a observé une réduction de la fonction ovarienne à 68 mg/kg/jour et une diminution du nombre de grossesses, une augmentation des pertes avant et après l'implantation avec perte totale de la portée chez la plupart des animaux à 25 et 68 mg/kg/jour. Le NOAEL (no observed adverse effect level) chez les rats mâles et femelles à une dose de 5 mg/kg/jour correspondait environ à trois fois la dose recommandée de 200 mg par jour (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21).
Dans les études de reproduction chez l'animal, l'administration par voie orale de momélotinib à des rats femelles gravides pendant la période d'organogenèse a provoqué une toxicité maternelle à la dose de 12 mg/kg/jour et a été associée au décès des embryons, à des malformations viscérales et à une diminution du poids fœtal; des variations squelettiques ont été observées à 6 et 12 mg/kg/jour (environ 3,5 fois la dose recommandée de 200 mg par jour sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21). Aucun effet sur le développement n'a été observé (NOAEL) à 2 mg/kg/jour, l'exposition équivalente à la dose recommandée de 200 mg (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21).
Chez des lapins femelles gravides, l'administration par voie orale de momélotinib pendant la période d'organogenèse a provoqué une toxicité maternelle et des signes de toxicité embryofœtale (diminution du poids fœtal, retard de l'ossification et avortement spontané) à 60 mg/kg/jour, une dose inférieure à l'exposition équivalente à la dose recommandée de 200 mg (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21).
Dans une étude de développement pré- et postnatal, des rats femelles ont reçu une administration orale de momélotinib de la gestation à la fin de la lactation.
Des signes de toxicité maternelle, d'embryolétalité et de diminution du poids de naissance ont été observés à 6 et 12 mg/kg/jour. La survie des petits a été significativement réduite à 12 mg/kg/jour de la naissance au 4e jour d'allaitement à des expositions similaires ou inférieures à l'exposition à la dose recommandée (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21) et a donc été considérée comme un effet direct du momélotinib par exposition via le lait maternel.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité n'a été constatée.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants.
Chaque flacon contient un dessiccant en gel de silice qui protège les comprimés et ne doit pas être retiré. Conserver le récipient bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité.
Remarques concernant la manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

69428 (Swissmedic)

Présentation

Emballage contenant 30 comprimés pelliculés à 200 mg dans un récipient en plastique refermable avec sécurité enfant (A)
Emballage contenant 30 comprimés pelliculés à 150 mg dans un récipient en plastique refermable avec sécurité enfant (A)
Emballage contenant 30 comprimés pelliculés à 100 mg dans un récipient en plastique refermable avec sécurité enfant (A)

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Février 2025