Composition

Principes actifs
Efanesoctocog alfa (facteur VIII de coagulation humain [ADNr])
L’efanesoctocog alfa est une protéine composée de 2829 acides aminés. Il est produit au moyen de la technologie de l’ADN recombinant dans une lignée de cellules rénales embryonnaires humaines (cellules HEK), qui a été largement caractérisée.
Excipients
Poudre : saccharose, chlorure de calcium dihydraté, histidine, chlorhydrate d’arginine, polysorbate 80
Solvant : eau pour préparations injectables

Indications/Possibilités d’emploi

ALTUVOCT est indiqué pour le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
ALTUVOCT peut être utilisé dans toutes les tranches d’âge.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.
Après une formation appropriée sur la technique d’injection à appliquer (voir «Informations complémentaires concernant la reconstitution» et la notice), ALTUVOCT peut être injecté par le patient ou par son aidant si le médecin le juge approprié.
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Surveillance thérapeutique
La réponse au facteur VIII peut varier d’un patient à l’autre, avec différentes demi-vies et différents niveaux de récupération. Il peut être nécessaire d’ajuster les doses basées sur le poids corporel chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. La surveillance des taux de facteur VIII pour ajuster la dose n’est généralement pas nécessaire pour la prophylaxie de routine. En cas d’intervention chirurgicale majeure ou d’hémorragie pouvant engager le pronostic vital, un dosage du taux de facteur VIII est nécessaire pour déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections.
Si un test de coagulation in vitro en un temps basé sur le temps de céphaline activée (TCA) est utilisé pour déterminer l’activité du facteur VIII dans les échantillons de sang du patient, les résultats concernant l’activité plasmatique du facteur VIII peuvent être significativement influencés à la fois par le type de réactif de TCA et par l’étalon de référence utilisé pour le test. En outre, des écarts significatifs peuvent être observés entre les résultats du test de coagulation en un temps basé sur le TCA et le test chromogénique selon la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.). Ces informations doivent être prises en compte en cas de changement de laboratoire et/ou de réactif utilisé pour le test.
Il est recommandé d’utiliser un test de coagulation validé en un temps pour déterminer l’activité plasmatique du facteur VIII d’ALTUVOCT. Un test de coagulation en un temps basé sur le réactif Actin FSL a été utilisé tout au long du développement clinique.
D’après les résultats d’une analyse comparative des échantillons d’études cliniques, les résultats obtenus avec un test chromogénique doivent être divisés par 2,5 pour déterminer l’activité du facteur VIII chez le patient (voir « Mises en garde et précautions »). De plus, une étude de terrain comparant différents réactifs de TCA a indiqué que l’activité du facteur VIII était environ 2,5 fois plus élevée lorsque le réactif Actin FS était utilisé à la place du réactif Actin FSL pour le test de coagulation en un temps et 30% inférieure lorsque le réactif SynthASil était utilisé.
Posologie
La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l’intensité de l’hémorragie, ainsi que de l’état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII à utiliser est indiqué en unités internationales (UI) conformément à la norme de concentration actuelle de l’OMS pour les préparations contenant du facteur VIII. L’activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit de préférence en unités internationales (par rapport au Standard International du facteur VIII plasmatique).
Une UI d’activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.
Pour la dose de 50 UI de facteur VIII/kg de poids corporel, la récupération plasmatique attendue in vivo du taux de facteur VIII, exprimée en UI/dl (ou en % de la normale), est estimée à l’aide de la formule suivante :
Augmentation estimée du facteur VIII (UI/dl ou % de la normale) = 50 UI/kg x 2 (UI/dl par UI/kg)
Traitement à la demande
La posologie d’ALTUVOCT pour le traitement à la demande, le contrôle des épisodes hémorragiques et la prise en charge périopératoire est indiquée dans le tableau 1.
Tableau 1: Guide pour déterminer la posologie d’ALTUVOCT pour le traitement
d’épisodes hémorragiques et lors d’interventions chirurgicales

Pour reprendre la prophylaxie (le cas échéant) après le traitement d’une hémorragie, il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 72 heures entre la dernière dose de 50 UI/kg utilisée pour traiter l’hémorragie et la reprise du traitement prophylactique. Le traitement prophylactique peut ensuite être poursuivi normalement à la posologie habituelle pour le patient.
Prophylaxie
La posologie recommandée pour la prophylaxie de routine chez l’adulte et l’enfant est de 50 UI/kg d’ALTUVOCT, une fois par semaine.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
L’expérience chez les patients âgés de ≥ 65 ans est limitée. Les recommandations posologiques sont les mêmes que chez les patients âgés de < 65 ans.
Enfants et adolescents
Les recommandations posologiques sont les mêmes que pour les adultes.
Les données actuellement disponibles sont décrites plus en détail dans les rubriques « Effets indésirables », « Propriétés/Effets » et « Pharmacocinétique ».
Mode d’administration
ALTUVOCT est destiné à une utilisation par voie intraveineuse.
La dose complète d’ALTUVOCT doit être injectée par voie intraveineuse pendant 1 à 10 minutes, en fonction de l’état du patient.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant utilisation, voir « Remarques concernant la manipulation ».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité allergique sont possibles lors de l’utilisation d’ALTUVOCT. Il convient d’informer les patients d’arrêter immédiatement l’utilisation du médicament et de contacter leur médecin si des symptômes d’hypersensibilité surviennent. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, à savoir : urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.
En cas d’état de choc, un traitement médical standard doit être instauré.
Inhibiteurs
La formation d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d’hémophilie A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité pro-coagulante du facteur VIII, quantifiées en unités Bethesda (UB) par ml de plasma à l’aide d’un test modifié. Le risque de formation d’inhibiteurs est corrélé à la sévérité de la maladie et à l’exposition au facteur VIII. Ce risque est maximal au cours des 50 premiers jours d’exposition, mais persiste tout au long de la vie, bien qu’il ne soit qu’occasionnel.
La pertinence clinique du développement d’inhibiteur dépend du titre de l’inhibiteur, les inhibiteurs à faible titre présentant un risque moindre de réponse clinique insuffisante que ceux à titre élevé.
D’une manière générale, tous les patients traités avec des préparations contenant un facteur VIII doivent être étroitement surveillés au moyen d’examens cliniques et d’analyses biologiques appropriés afin de détecter toute formation éventuelle d’inhibiteurs. Si l’activité plasmatique attendue du facteur VIII n’est pas atteinte ou si l’hémorragie ne peut être contrôlée avec une dose appropriée, une recherche des inhibiteurs du facteur VIII doit être réalisée. Chez les patients présentant des taux élevés d’inhibiteurs, le traitement par le facteur VIII peut s’avérer inefficace et d’autres options thérapeutiques devront être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être guidée par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hémophilie avec des inhibiteurs du facteur VIII.
Surveillance des tests en laboratoire
Si un test chromogénique ou un test de coagulation en un temps avec le réactif Actin FS est utilisé, le résultat doit être divisé par 2,5 pour déterminer l’activité du facteur VIII chez le patient (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Il est à noter que ce facteur de conversion n’est qu’une estimation (rapport moyen du test chromogénique et du test de coagulation en un temps avec Actin FSL : 2,53; ET : 1,54; Q1 : 1,98; Q3 : 2,96; N = 3353).
Événements cardiovasculaires
Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants, un traitement substitutif contenant le facteur VIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.
Complications liées au cathéter
Si un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site d’insertion du cathéter, doit être pris en compte.
Enfants et adolescents
Les mises en garde et précautions s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

Interactions

Aucune interaction entre ALTUVOCT et d’autres médicaments n’a été rapportée.
Aucune étude d’interactions médicamenteuses n’a été réalisée.

Grossesse, Allaitement

Aucune étude de reproduction avec le facteur VIII n’a été effectuée chez l’animal. L’hémophilie A étant rare chez la femme, aucune expérience relative à l’utilisation du facteur VIII pendant la grossesse et l’allaitement n’est disponible. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

ALTUVOCT n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
De rares cas d’hypersensibilité ou de réactions allergiques ont été rapportés (incluant angiœdème, sensation de brûlure et de picotement au site d’injection, frissons, rougeur cutanée avec bouffée congestive, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) qui, dans certains cas, peuvent évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).
Chez les patients atteints d’hémophilie A traités par le facteur VIII, y compris ALTUVOCT, des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent se former (voir « Propriétés/Effets » – « Immunogénicité »). La présence de ces inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 2 ci-dessous correspond aux classes de systèmes d’organes selon MedDRA (classes de systèmes d’organes [SOC] et termes privilégiés). La fréquence des effets indésirables a été établie sur la base des études cliniques de phase III menées auprès de 277 patients préalablement traités (PPT) atteints d’hémophilie A sévère, dont 161 (58,2%) adultes (18 ans et plus), 37 (13,4%) adolescents (12 à < 18 ans) et 79 (28,5%) enfants de moins de 12 ans.
Des effets indésirables (EI), récapitulés dans le tableau ci-dessous, ont été rapportés chez 111 (40,1%) des 277 patients traités dans le cadre d’une prophylaxie de routine ou d’un traitement à la demande.
Les fréquences sont classées selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnel (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
Tableau 2: Effets indésirables d’ALTUVOCT dans les études cliniques

1 Céphalées, y compris migraine.
2 Rash, y compris éruption maculopapuleuse.
3 Urticaire, y compris lichen urticatus.
4 Réactions au site d’injection, y compris hématome sur le site d’injection et dermatite sur le site d’injection.
Population pédiatrique
Aucune différence spécifique à l’âge n’a été observée entre les patients pédiatriques et les patients adultes en ce qui concerne les effets indésirables.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage en facteur VIII de coagulation humain (ADNr) n’a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD02
Mécanisme d’action
L’efanesoctocog alfa est un traitement de substitution du facteur VIII. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur vis-à-vis du facteur IX activé qui accélère la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine permettant la formation d’un caillot sanguin. L’hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au chromosome X et dû à un faible taux de facteur VIII:C fonctionnel. Elle entraîne des hémorragies dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur VIII, ce qui permet une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.
Il convient de noter que le taux d’hémorragie annualisé (Annualized Bleeding Rate, ABR) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteur ni entre les différentes études cliniques.
ALTUVOCT (efanesoctocog alfa), ou facteur VIII de coagulation recombinant fusionné au fragment Fc-facteur von Willebrand-protéine de fusion XTEN, est une protéine de fusion recombinante qui remplace temporairement le facteur VIII de coagulation manquant, nécessaire à une hémostase efficace.
ALTUVOCT est une protéine FVIII conçue pour ne pas se lier au facteur von Willebrand (vWF) endogène, allant ainsi outre la limite de demi-vie imposée par les interactions FVIII/vWF. Le domaine D’D3 du vWF est la région qui interagit avec le FVIII. L’ajout du domaine D’D3 du vWF à une protéine de fusion rFVIII-Fc assure la protection et la stabilité du FVIII et empêche l’interaction entre le FVIII et le vWF endogène, ce qui permet de contrer la limitation de la demi-vie du FVIII imposée par la clairance du vWF.
La région Fc de l’immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Le FcRn fait partie d’une voie métabolique naturelle qui retarde la dégradation lysosomale des immunoglobulines en les remettant dans la circulation et en prolongeant ainsi la demi-vie plasmatique de la protéine de fusion.
ALTUVOCT contient 2 polypeptides XTEN® qui améliorent encore sa pharmacocinétique (PK). Dans ALTUVOCT, le domaine B du FVIII naturel (à l’exception de 5 acides aminés) est remplacé par le premier polypeptide XTEN inséré entre les résidus d’acides aminés N745 et E1649 du FVIII. Le deuxième XTEN se trouve entre le domaine D’D3 et le fragment Fc.
Pharmacodynamique
Voir « Mécanisme d’action ».
Efficacité clinique
La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ALTUVOCT ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques multicentriques, prospectives, en ouvert (une étude menée chez des adultes et des adolescents [XTEND-1] ainsi qu’une étude pédiatrique menée chez des enfants âgés de < 12 ans [XTEND-Kids]) chez des patients préalablement traités (PPT) atteints d’hémophilie A sévère (activité du FVIII endogène < 1% ou mutation génétique documentée concordant avec une hémophilie A sévère). La sécurité et l’efficacité à long terme d’ALTUVOCT sont également en cours d’évaluation dans le cadre d’une étude à long terme.
Toutes les études ont évalué l’efficacité d’une prophylaxie de routine à la dose hebdomadaire de 50 UI/kg et ont établi l’efficacité hémostatique du traitement pour le contrôle des épisodes hémorragiques ainsi que la prise en charge périopératoire des patients lors d’une intervention chirurgicale majeure ou mineure. De plus, l’efficacité du traitement prophylactique par ALTUVOCT a également été comparée à celle d’un précédent facteur VIII prophylactique chez des patients ayant participé à une étude observationnelle prospective (OBS16221) avant leur inclusion dans l’étude XTEND-1.
Efficacité clinique de la prophylaxie de routine chez les adultes/adolescents
Au total, 159 PPT (158 hommes et 1 femme) atteints d’hémophilie A sévère ont participé à l’étude désormais terminée, menée chez les adultes et les adolescents (XTEND-1). Les patients étaient âgés de 12 à 72 ans, dont 25 adolescents âgés de 12 à 17 ans. Les 159 patients ont tous reçu au moins une dose d’ALTUVOCT et étaient évaluables en termes d’efficacité. Au total, 149 patients (93,7%) ont terminé l’étude.
L’efficacité d’une dose hebdomadaire de 50 UI/kg d’ALTUVOCT en prophylaxie de routine a été évaluée en estimant le taux de saignement annualisé (ABR) moyen (tableau 3) et en comparant l’ABR obtenu pendant la prophylaxie dans l’étude à l’ABR obtenu avec le facteur VIII prophylactique avant l’étude (tableau 4). Au total, 133 adultes et adolescents qui avaient reçu un traitement prophylactique par facteur VIII avant leur inclusion dans l’étude, ont reçu ALTUVOCT en traitement prophylactique de routine à la dose de 50 UI/kg une fois par semaine pendant 52 semaines (bras A de l’étude). 26 autres patients, qui avaient reçu avant l’étude un traitement par facteur VIII pour des épisodes hémorragiques (traitement à la demande), ont reçu lors des épisodes hémorragiques, un traitement (à la demande) par ALTUVOCT à des doses de 50 UI/kg pendant 26 semaines, suivi d’un traitement prophylactique de routine à la dose de 50 UI/kg une fois par semaine pendant 26 semaines (bras B de l’étude). Au total, 115 patients du bras A ont bénéficié d’au moins 50 jours d’exposition et 17 patients du bras B d’au moins 25 jours d’exposition du traitement prophylactique de routine.
Tableau 3: Résumé du taux de saignement annualisé (ABR) obtenu avec la prophylaxie par ALTUVOCT, le traitement à la demande par ALTUVOCT et après passage à la prophylaxie par ALTUVOCT chez les patients âgés de ≥ 12 ans

1 Toutes les analyses des critères d’évaluation hémorragiques sont basées sur les saignements traités.
2 Patients affectés au bras recevant le traitement prophylactique par ALTUVOCT pendant 52 semaines.
3 Patients affectés au bras recevant le traitement par ALTUVOCT pendant 26 semaines.
4 Basé sur un modèle binomial négatif.
ABR = taux de saignement annualisé; IC = intervalle de confiance; EIQ = écart interquartile, entre le 25e et le 75e percentile.
Une comparaison intra-individuelle des ABR entre la prophylaxie pendant l’étude et la prophylaxie avant l’étude a montré une réduction statistiquement significative de 77% de l’ABR pendant le traitement prophylactique de routine par ALTUVOCT par rapport au traitement prophylactique par facteur VIII avant l’étude (voir tableau 4).
Tableau 4: Comparaison intra-individuelle des taux de saignement annualisé (ABR) entre le traitement prophylactique par ALTUVOCT et par facteur VIII reçu avant l’étude chez les patients âgés de ≥ 12 ans

1 Basé sur un modèle binomial négatif.
2 Étude observationnelle prospective (OBS16221).
ABR = taux de saignement annualisé; IC = intervalle de confiance; EIQ = écart interquartile, entre le 25e et le 75e percentile.
Une comparaison intra-individuelle (N = 26) des ABR entre les 26 premières semaines de traitement à la demande par ALTUVOCT et les 26 semaines suivantes de prophylaxie hebdomadaire par ALTUVOCT (bras B) a montré une réduction cliniquement significative des saignements de 97% pour la prophylaxie hebdomadaire et une augmentation de 0 à 76,9% de la proportion de patients n’ayant pas présenté de saignement.
Traitement prophylactique de routine : santé des articulations
Tous les patients présentant des articulations cibles à l’inclusion (définies comme ≥ 3 épisodes hémorragiques spontanés dans une articulation majeure survenus au cours d’une période de 6 mois à la suite) ont obtenu une régression de toutes les articulations cibles (45/45, 100%; définie comme ≤ 2 épisodes hémorragiques dans l’articulation cible en 12 mois) sous traitement prophylactique de 12 mois par ALTUVOCT.
Efficacité pour le contrôle des saignements
Au cours de l’étude menée chez les adultes et les adolescents (XTEND-1), 362 épisodes hémorragiques au total ont été traités par ALTUVOCT, la plupart au cours d’un traitement à la demande dans le bras B. La majorité des épisodes hémorragiques ont touché les articulations. La réponse à la première injection a été évaluée par les patients au moins 8 heures après le traitement. Une échelle à 4 points (réponse excellente, bonne, moyenne et aucune réponse) a été utilisée pour évaluer la réponse.
Dans 96,7% de tous les épisodes hémorragiques, le saignement a été arrêté par une injection unique de 50 UI/kg d’ALTUVOCT. La dose totale médiane (Q1; Q3) nécessaire pour traiter un épisode hémorragique était de 50,9 UI/kg (50,0; 51,9). L’efficacité pour le contrôle des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de ≥ 12 ans est résumée dans le tableau 5. Le contrôle des épisodes hémorragiques a été similaire dans tous les bras de traitement.
Tableau 5: Résumé de l’efficacité pour le contrôle des saignements chez les patients âgés de ≥ 12 ans

Prise en charge périopératoire des saignements
Interventions chirurgicales majeures
L’hémostase périopératoire a été étudiée dans le cadre de 49 interventions chirurgicales majeures chez 41 patients (32 adultes et 9 adolescents et enfants) dans des études de phase III. Sur les 49 interventions chirurgicales majeures, 48 ont nécessité une seule dose préopératoire pour maintenir l’hémostase pendant l’intervention. Pour une intervention chirurgicale majeure au cours d’une prophylaxie de routine, aucune dose de charge préopératoire n’a été administrée le jour et/ou la veille de l’intervention. La dose médiane par injection préopératoire était de 50 UI/kg (intervalle de 12,7 à 84,7). La consommation totale moyenne (ET) et le nombre d’injections reçues au cours de la période périopératoire (depuis la veille de l’intervention jusqu’au 14e jour après l’intervention) ont été respectivement de 171,85 (51,97) UI/kg et 3,9 (1,4).
Une échelle à 4 points (réponse excellente, bonne, moyenne ou mauvaise/nulle) a été utilisée pour évaluer cliniquement la réponse hémostatique au cours d’une intervention chirurgicale majeure. L’effet hémostatique d’ALTUVOCT a été jugé « excellent » ou « bon » pour 48 interventions chirurgicales sur 49 (98%). Aucune intervention chirurgicale n’a donné lieu à une réponse jugée « mauvaise/nulle » ou « manquante ».
Les interventions chirurgicales majeures examinées comprenaient des chirurgies orthopédiques plus étendues telles que des arthroplasties (remplacement des articulations du genou, de la hanche et du coude), des révisions articulaires et des fusions de la cheville. Les autres interventions chirurgicales majeures comprenaient l’extraction de molaires, la restauration dentaire et l’extraction de dents, la circoncision, les résections de malformations vasculaires, les réparations de hernies et les rhino/mentoplasties.
Interventions chirurgicales mineures
L’hémostase périopératoire a été étudiée dans le cadre de 32 interventions chirurgicales mineures chez 28 patients (15 adultes et 13 adolescents et enfants) dans des études de phase III. La réponse hémostatique a été évaluée par l’investigateur/chirurgien pour 25 de ces interventions chirurgicales mineures, et la réponse rapportée a été qualifiée d’excellente dans toutes ces interventions (100%).
Immunogénicité
L’immunogénicité a été évaluée au cours des études cliniques menées avec ALTUVOCT chez des adultes et des enfants atteints d’hémophilie A sévère préalablement traités. Aucune formation d’inhibiteurs dirigés contre ALTUVOCT n’a été constatée durant les études cliniques.
Au cours des études cliniques de phase III (durée médiane de traitement de 96,3 semaines), 4 patients évaluables sur 276 (1,4%) ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) transitoires associés au traitement. Aucun signe d’une influence des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observé.
Population pédiatrique
Prophylaxie de routine
L’efficacité de la prophylaxie de routine hebdomadaire par ALTUVOCT à 50 UI/kg chez les enfants âgés de < 12 ans a été évaluée d’après l’estimation de l’ABR moyen. Au total, 74 enfants (38 enfants de < 6 ans et 36 enfants de 6 à < 12 ans) ont été inclus pour recevoir une prophylaxie de routine par ALTUVOCT à la dose de 50 UI/kg par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 52 semaines. Chez la totalité des 74 patients, la prophylaxie de routine a abouti à un ABR moyen global (IC à 95%) de 0,9 (0,6; 1,4) et à un ABR médian (Q1; Q3) de 0 (0; 1,0) pour les saignements traités.
Une analyse de sensibilité (N = 73), excluant un patient n’ayant pas reçu le traitement prophylactique hebdomadaire comme spécifié dans le protocole pendant une période prolongée, a montré un ABR moyen (IC à 95%) de 0,6 (0,4; 0,9) pour les saignements traités (ABR médian [Q1; Q3] 0 [0; 1,0]). Aucun épisode hémorragique nécessitant un traitement n’est survenu chez 47 enfants (64,4%). L’ABR moyen (IC à 95%) pour les saignements spontanés traités a été de 0,2 (0; 0,3) (ABR médian [Q1; Q3] 0 [0, 0]). Pour les saignements articulaires traités, l’ABR moyen (IC à 95%) a été de 0,3 (0,2; 0,6) et l’ABR médian (Q1; Q3) de 0 (0; 0).
Contrôle des saignements
L’efficacité pour le contrôle des saignements chez les enfants âgés de < 12 ans a été évaluée dans le cadre de l’étude pédiatrique excluant un patient qui n’avait pas reçu le traitement prophylactique hebdomadaire comme prévu dans le protocole pendant une période prolongée. Au total, 43 événements hémorragiques ont été traités par ALTUVOCT. Dans 95,3% de tous les épisodes hémorragiques, le saignement a été arrêté par une seule injection de 50 UI/kg d’ALTUVOCT. La dose totale médiane (Q1 ; Q3) nécessaire pour traiter un épisode hémorragique a été de 52,6 UI/kg (50,0 ; 55,8).

Pharmacocinétique

Absorption
Voir « Élimination ».
Distribution
Voir « Élimination ».
Métabolisme
Voir « Élimination ».
Élimination
La pharmacocinétique (PK) d’ALTUVOCT a été évaluée au cours des études de phase III XTEND-1 et XTEND-Kids. Ces deux études ont été menées chez respectivement 159 adultes et adolescents et 74 enfants âgés de < 12 ans, qui ont reçu des injections intraveineuses hebdomadaires de 50 UI/kg. Parmi les enfants âgés de < 12 ans, des profils pharmacocinétiques d’ALTUVOCT après une dose unique ont été disponibles chez 37 patients.
L’efanesoctocog alfa présente une demi-vie environ 3 à 4 fois plus longue que celle des produits à base de facteur VIII à demi-vie standard, et environ 2,5 à 3 fois plus longue que celle des produits à base de facteur VIII à demi-vie prolongée.
Les paramètres pharmacocinétiques mesurés après une dose unique d’ALTUVOCT sont présentés dans le tableau 6. Les paramètres pharmacocinétiques ont été établis sur la base de l’activité plasmatique du facteur VIII déterminée avec le test de coagulation en un temps basé sur le TCA. Après une dose unique de 50 UI/kg, ALTUVOCT a présenté une activité élevée et durable du facteur VIII avec une demi-vie prolongée dans toutes les cohortes d’âge. Dans les cohortes pédiatriques, une tendance à l’augmentation de l’ASC et à la diminution de la clairance avec l’âge a été observée. Le profil pharmacocinétique à l’état d’équilibre (semaine 26) était comparable au profil pharmacocinétique obtenu après la première dose.
Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques après une dose unique d’ALTUVOCT selon l’âge (test de coagulation en un temps)

a Calcul basé sur 128 profils.
b N = 17
ASC0-tau = aire sous la courbe de l’activité en fonction du temps sur l’intervalle entre les doses, CL = clairance, TRM = temps de résidence moyen, ET = écart type, t1/2z = demi-vie terminale, Véq = volume de distribution à l’état d’équilibre, Cmax = activité maximale.
Le traitement prophylactique par ALTUVOCT administré une fois par semaine chez l’adulte a entraîné, à l’état d’équilibre, une activité du facteur VIII normale ou proche de la normale (> 40 UI/dl) pendant une durée moyenne (ET) de 4,1 (0,7) jours. Une activité du facteur VIII supérieure à 10 UI/dl s’est maintenue chez 83,5% des adultes et adolescents tout au long de l’étude. Chez les enfants âgés de < 12 ans, le traitement hebdomadaire par ALTUVOCT a entraîné, à l’état d’équilibre, une activité du facteur VIII normale ou proche de la normale (> 40 UI/dl) pendant 2 à 3 jours et une activité du facteur VIII > 10 UI/dl pendant environ 6 à 7 jours (voir tableau 7).
Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre d’ALTUVOCT selon l’âge(test de coagulation en un temps)

a Le pic d’activité, l’activité maximale et la RI à l’état d’équilibre ont été calculés en utilisant les mesures disponibles à la semaine 52/lors de la visite de fin d’étude avec prélèvement pharmacocinétique.
b Le délai d’obtention de l’activité du facteur VIII (correspondant à la durée pendant laquelle l’activité du facteur VIII est supérieure à la valeur indiquée) a été prédit à l’aide d’un modèle de pharmacocinétique de population pour les patients pédiatriques.
c Le délai d’obtention de l’activité du facteur VIII (correspondant à la durée pendant laquelle l’activité du facteur VIII est supérieure à la valeur indiquée) a été prédit à l’aide d’un modèle de pharmacocinétique de population pour les patients adultes.
Pic d’activité = 15 minutes après la dose à l’état d’équilibre, RI = récupération incrémentielle, activité minimale = activité du facteur VIII avant la dose à l’état d’équilibre, ET = écart type.
Populations particulières
Les facteurs suivants n’ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’ALTUVOCT : âge (1,4 à 72 ans), sexe, origine ethnique (caucasienne, asiatique), activité antigénique du vWF (40 à 339 UI/dl), hématocrite (28% à 57%), groupe sanguin, statut VHC ou statut VIH. Il est probable que le poids corporel (12,5 à 133 kg) modifie la clairance ajustée au poids (dl/h/kg) de 79% à -18% par rapport à un patient classique.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études sur la toxicité en administration répétée chez le rat et chez le singe n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude sur la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction ou la toxicité pour le développement embryo-fœtal n’a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Flacon non ouvert (avant reconstitution)
Pendant la durée de conservation, le médicament peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pendant une période unique n’excédant pas 6 mois. La date à laquelle le médicament est sorti du réfrigérateur doit être inscrite sur la boîte. Après avoir été conservé à température ambiante, le médicament ne doit pas être remis au réfrigérateur. Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption imprimée sur le flacon ou six mois après avoir sorti la boîte du réfrigérateur (selon ce qui se produit en premier).
Stabilité après reconstitution
La solution injectable reconstituée ne peut être conservée.
Le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir «Stabilité après reconstitution».
Remarques concernant la manipulation
ALTUVOCT est injecté par voie intraveineuse après dissolution de la poudre avec le solvant fourni dans la seringue. Le flacon doit être incliné avec précaution jusqu’à dissolution complète de la poudre. Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore à légèrement opalescente. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou présente un dépôt.
Respectez toujours les règles d’asepsie.
Informations complémentaires concernant la reconstitution
ALTUVOCT est administré par voie intraveineuse (IV), après dissolution de la poudre pour préparation injectable avec le solvant fourni dans la seringue préremplie. Chaque boîte d’ALTUVOCT contient les éléments suivants :

Des tampons stériles imbibés d’alcool sont également requis (F). Ceux-ci ne sont pas inclus dans la boîte d’ALTUVOCT.
Une grande seringue séparée (G) peut être utilisée pour prélever la solution de plusieurs flacons dans une seule seringue. Si une grande seringue n’est pas disponible, suivez les étapes 6 à 8 pour administrer la solution à partir de chaque seringue.

ALTUVOCT ne doit pas être mélangé avec d’autres solutions injectables ou pour perfusion.
Se laver les mains avant d’ouvrir l’emballage.
Reconstitution

ALTUVOCT doit être utilisé immédiatement après la reconstitution.
Administration

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.

Numéro d’autorisation

69436 (Swissmedic)

Présentation

ALTUVOCT poudre et solvant pour solution injectable est disponible en boîtes de 250, 500, 750, 1000, 2000, 3000 ou 4000 UI.
Chaque boîte d’ALTUVOCT contient les éléments suivants :
­1 flacon en verre contenant de la poudre blanche à beige ou un agglomérat blanc à beige
­1 seringue en verre préremplie contenant 3 ml de solvant limpide et incolore
­1 adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution
­1 tige de piston
­1 kit de perfusion stérile
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Titulaire de l’autorisation

Swedish Orphan Biovitrum AG, Bâle

Mise à jour de l’information

Avril 2024.