Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD02
Mécanisme d’action
L’efanesoctocog alfa est un traitement de substitution du facteur VIII. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur vis-à-vis du facteur IX activé qui accélère la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine permettant la formation d’un caillot sanguin. L’hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au chromosome X et dû à un faible taux de facteur VIII:C fonctionnel. Elle entraîne des hémorragies dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur VIII, ce qui permet une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.
Il convient de noter que le taux d’hémorragie annualisé (Annualized Bleeding Rate, ABR) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteur ni entre les différentes études cliniques.
ALTUVOCT (efanesoctocog alfa), ou facteur VIII de coagulation recombinant fusionné au fragment Fc-facteur von Willebrand-protéine de fusion XTEN, est une protéine de fusion recombinante qui remplace temporairement le facteur VIII de coagulation manquant, nécessaire à une hémostase efficace.
ALTUVOCT est une protéine FVIII conçue pour ne pas se lier au facteur von Willebrand (vWF) endogène, allant ainsi outre la limite de demi-vie imposée par les interactions FVIII/vWF. Le domaine D’D3 du vWF est la région qui interagit avec le FVIII. L’ajout du domaine D’D3 du vWF à une protéine de fusion rFVIII-Fc assure la protection et la stabilité du FVIII et empêche l’interaction entre le FVIII et le vWF endogène, ce qui permet de contrer la limitation de la demi-vie du FVIII imposée par la clairance du vWF.
La région Fc de l’immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Le FcRn fait partie d’une voie métabolique naturelle qui retarde la dégradation lysosomale des immunoglobulines en les remettant dans la circulation et en prolongeant ainsi la demi-vie plasmatique de la protéine de fusion.
ALTUVOCT contient 2 polypeptides XTEN® qui améliorent encore sa pharmacocinétique (PK). Dans ALTUVOCT, le domaine B du FVIII naturel (à l’exception de 5 acides aminés) est remplacé par le premier polypeptide XTEN inséré entre les résidus d’acides aminés N745 et E1649 du FVIII. Le deuxième XTEN se trouve entre le domaine D’D3 et le fragment Fc.
Pharmacodynamique
Voir « Mécanisme d’action ».
Efficacité clinique
La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ALTUVOCT ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques multicentriques, prospectives, en ouvert (une étude menée chez des adultes et des adolescents [XTEND-1] ainsi qu’une étude pédiatrique menée chez des enfants âgés de < 12 ans [XTEND-Kids]) chez des patients préalablement traités (PPT) atteints d’hémophilie A sévère (activité du FVIII endogène < 1% ou mutation génétique documentée concordant avec une hémophilie A sévère). La sécurité et l’efficacité à long terme d’ALTUVOCT sont également en cours d’évaluation dans le cadre d’une étude à long terme.
Toutes les études ont évalué l’efficacité d’une prophylaxie de routine à la dose hebdomadaire de 50 UI/kg et ont établi l’efficacité hémostatique du traitement pour le contrôle des épisodes hémorragiques ainsi que la prise en charge périopératoire des patients lors d’une intervention chirurgicale majeure ou mineure. De plus, l’efficacité du traitement prophylactique par ALTUVOCT a également été comparée à celle d’un précédent facteur VIII prophylactique chez des patients ayant participé à une étude observationnelle prospective (OBS16221) avant leur inclusion dans l’étude XTEND-1.
Efficacité clinique de la prophylaxie de routine chez les adultes/adolescents
Au total, 159 PPT (158 hommes et 1 femme) atteints d’hémophilie A sévère ont participé à l’étude désormais terminée, menée chez les adultes et les adolescents (XTEND-1). Les patients étaient âgés de 12 à 72 ans, dont 25 adolescents âgés de 12 à 17 ans. Les 159 patients ont tous reçu au moins une dose d’ALTUVOCT et étaient évaluables en termes d’efficacité. Au total, 149 patients (93,7%) ont terminé l’étude.
L’efficacité d’une dose hebdomadaire de 50 UI/kg d’ALTUVOCT en prophylaxie de routine a été évaluée en estimant le taux de saignement annualisé (ABR) moyen (tableau 3) et en comparant l’ABR obtenu pendant la prophylaxie dans l’étude à l’ABR obtenu avec le facteur VIII prophylactique avant l’étude (tableau 4). Au total, 133 adultes et adolescents qui avaient reçu un traitement prophylactique par facteur VIII avant leur inclusion dans l’étude, ont reçu ALTUVOCT en traitement prophylactique de routine à la dose de 50 UI/kg une fois par semaine pendant 52 semaines (bras A de l’étude). 26 autres patients, qui avaient reçu avant l’étude un traitement par facteur VIII pour des épisodes hémorragiques (traitement à la demande), ont reçu lors des épisodes hémorragiques, un traitement (à la demande) par ALTUVOCT à des doses de 50 UI/kg pendant 26 semaines, suivi d’un traitement prophylactique de routine à la dose de 50 UI/kg une fois par semaine pendant 26 semaines (bras B de l’étude). Au total, 115 patients du bras A ont bénéficié d’au moins 50 jours d’exposition et 17 patients du bras B d’au moins 25 jours d’exposition du traitement prophylactique de routine.
Tableau 3: Résumé du taux de saignement annualisé (ABR) obtenu avec la prophylaxie par ALTUVOCT, le traitement à la demande par ALTUVOCT et après passage à la prophylaxie par ALTUVOCT chez les patients âgés de ≥ 12 ans

1 Toutes les analyses des critères d’évaluation hémorragiques sont basées sur les saignements traités.
2 Patients affectés au bras recevant le traitement prophylactique par ALTUVOCT pendant 52 semaines.
3 Patients affectés au bras recevant le traitement par ALTUVOCT pendant 26 semaines.
4 Basé sur un modèle binomial négatif.
ABR = taux de saignement annualisé; IC = intervalle de confiance; EIQ = écart interquartile, entre le 25e et le 75e percentile.
Une comparaison intra-individuelle des ABR entre la prophylaxie pendant l’étude et la prophylaxie avant l’étude a montré une réduction statistiquement significative de 77% de l’ABR pendant le traitement prophylactique de routine par ALTUVOCT par rapport au traitement prophylactique par facteur VIII avant l’étude (voir tableau 4).
Tableau 4: Comparaison intra-individuelle des taux de saignement annualisé (ABR) entre le traitement prophylactique par ALTUVOCT et par facteur VIII reçu avant l’étude chez les patients âgés de ≥ 12 ans

1 Basé sur un modèle binomial négatif.
2 Étude observationnelle prospective (OBS16221).
ABR = taux de saignement annualisé; IC = intervalle de confiance; EIQ = écart interquartile, entre le 25e et le 75e percentile.
Une comparaison intra-individuelle (N = 26) des ABR entre les 26 premières semaines de traitement à la demande par ALTUVOCT et les 26 semaines suivantes de prophylaxie hebdomadaire par ALTUVOCT (bras B) a montré une réduction cliniquement significative des saignements de 97% pour la prophylaxie hebdomadaire et une augmentation de 0 à 76,9% de la proportion de patients n’ayant pas présenté de saignement.
Traitement prophylactique de routine : santé des articulations
Tous les patients présentant des articulations cibles à l’inclusion (définies comme ≥ 3 épisodes hémorragiques spontanés dans une articulation majeure survenus au cours d’une période de 6 mois à la suite) ont obtenu une régression de toutes les articulations cibles (45/45, 100%; définie comme ≤ 2 épisodes hémorragiques dans l’articulation cible en 12 mois) sous traitement prophylactique de 12 mois par ALTUVOCT.
Efficacité pour le contrôle des saignements
Au cours de l’étude menée chez les adultes et les adolescents (XTEND-1), 362 épisodes hémorragiques au total ont été traités par ALTUVOCT, la plupart au cours d’un traitement à la demande dans le bras B. La majorité des épisodes hémorragiques ont touché les articulations. La réponse à la première injection a été évaluée par les patients au moins 8 heures après le traitement. Une échelle à 4 points (réponse excellente, bonne, moyenne et aucune réponse) a été utilisée pour évaluer la réponse.
Dans 96,7% de tous les épisodes hémorragiques, le saignement a été arrêté par une injection unique de 50 UI/kg d’ALTUVOCT. La dose totale médiane (Q1; Q3) nécessaire pour traiter un épisode hémorragique était de 50,9 UI/kg (50,0; 51,9). L’efficacité pour le contrôle des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de ≥ 12 ans est résumée dans le tableau 5. Le contrôle des épisodes hémorragiques a été similaire dans tous les bras de traitement.
Tableau 5: Résumé de l’efficacité pour le contrôle des saignements chez les patients âgés de ≥ 12 ans

Prise en charge périopératoire des saignements
Interventions chirurgicales majeures
L’hémostase périopératoire a été étudiée dans le cadre de 49 interventions chirurgicales majeures chez 41 patients (32 adultes et 9 adolescents et enfants) dans des études de phase III. Sur les 49 interventions chirurgicales majeures, 48 ont nécessité une seule dose préopératoire pour maintenir l’hémostase pendant l’intervention. Pour une intervention chirurgicale majeure au cours d’une prophylaxie de routine, aucune dose de charge préopératoire n’a été administrée le jour et/ou la veille de l’intervention. La dose médiane par injection préopératoire était de 50 UI/kg (intervalle de 12,7 à 84,7). La consommation totale moyenne (ET) et le nombre d’injections reçues au cours de la période périopératoire (depuis la veille de l’intervention jusqu’au 14e jour après l’intervention) ont été respectivement de 171,85 (51,97) UI/kg et 3,9 (1,4).
Une échelle à 4 points (réponse excellente, bonne, moyenne ou mauvaise/nulle) a été utilisée pour évaluer cliniquement la réponse hémostatique au cours d’une intervention chirurgicale majeure. L’effet hémostatique d’ALTUVOCT a été jugé « excellent » ou « bon » pour 48 interventions chirurgicales sur 49 (98%). Aucune intervention chirurgicale n’a donné lieu à une réponse jugée « mauvaise/nulle » ou « manquante ».
Les interventions chirurgicales majeures examinées comprenaient des chirurgies orthopédiques plus étendues telles que des arthroplasties (remplacement des articulations du genou, de la hanche et du coude), des révisions articulaires et des fusions de la cheville. Les autres interventions chirurgicales majeures comprenaient l’extraction de molaires, la restauration dentaire et l’extraction de dents, la circoncision, les résections de malformations vasculaires, les réparations de hernies et les rhino/mentoplasties.
Interventions chirurgicales mineures
L’hémostase périopératoire a été étudiée dans le cadre de 32 interventions chirurgicales mineures chez 28 patients (15 adultes et 13 adolescents et enfants) dans des études de phase III. La réponse hémostatique a été évaluée par l’investigateur/chirurgien pour 25 de ces interventions chirurgicales mineures, et la réponse rapportée a été qualifiée d’excellente dans toutes ces interventions (100%).
Immunogénicité
L’immunogénicité a été évaluée au cours des études cliniques menées avec ALTUVOCT chez des adultes et des enfants atteints d’hémophilie A sévère préalablement traités. Aucune formation d’inhibiteurs dirigés contre ALTUVOCT n’a été constatée durant les études cliniques.
Au cours des études cliniques de phase III (durée médiane de traitement de 96,3 semaines), 4 patients évaluables sur 276 (1,4%) ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) transitoires associés au traitement. Aucun signe d’une influence des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observé.
Population pédiatrique
Prophylaxie de routine
L’efficacité de la prophylaxie de routine hebdomadaire par ALTUVOCT à 50 UI/kg chez les enfants âgés de < 12 ans a été évaluée d’après l’estimation de l’ABR moyen. Au total, 74 enfants (38 enfants de < 6 ans et 36 enfants de 6 à < 12 ans) ont été inclus pour recevoir une prophylaxie de routine par ALTUVOCT à la dose de 50 UI/kg par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 52 semaines. Chez la totalité des 74 patients, la prophylaxie de routine a abouti à un ABR moyen global (IC à 95%) de 0,9 (0,6; 1,4) et à un ABR médian (Q1; Q3) de 0 (0; 1,0) pour les saignements traités.
Une analyse de sensibilité (N = 73), excluant un patient n’ayant pas reçu le traitement prophylactique hebdomadaire comme spécifié dans le protocole pendant une période prolongée, a montré un ABR moyen (IC à 95%) de 0,6 (0,4; 0,9) pour les saignements traités (ABR médian [Q1; Q3] 0 [0; 1,0]). Aucun épisode hémorragique nécessitant un traitement n’est survenu chez 47 enfants (64,4%). L’ABR moyen (IC à 95%) pour les saignements spontanés traités a été de 0,2 (0; 0,3) (ABR médian [Q1; Q3] 0 [0, 0]). Pour les saignements articulaires traités, l’ABR moyen (IC à 95%) a été de 0,3 (0,2; 0,6) et l’ABR médian (Q1; Q3) de 0 (0; 0).
Contrôle des saignements
L’efficacité pour le contrôle des saignements chez les enfants âgés de < 12 ans a été évaluée dans le cadre de l’étude pédiatrique excluant un patient qui n’avait pas reçu le traitement prophylactique hebdomadaire comme prévu dans le protocole pendant une période prolongée. Au total, 43 événements hémorragiques ont été traités par ALTUVOCT. Dans 95,3% de tous les épisodes hémorragiques, le saignement a été arrêté par une seule injection de 50 UI/kg d’ALTUVOCT. La dose totale médiane (Q1 ; Q3) nécessaire pour traiter un épisode hémorragique a été de 52,6 UI/kg (50,0 ; 55,8).