Composition

Principes actifs
Ruxolitinib (en tant que phosphate de ruxolitinib)
Excipients
Butylhydroxytoluène (E321, 1.4 µg/g), Alcool cétylique (30 mg/g), Diméticone 350, édétate disodique (E385), monopalmitostéarate de glycérol, Macrogol 200, Triglycérides à chaîne moyenne, Parahydroxybenzoate de méthyle (E218, 1 mg/g), Paraffine liquide légère, Vaseline blanche (E905), Phénoxyéthanol, Polysorbate 20 (E432), Propylèneglycol (E1520, 150 mg/g), Parahydroxybenzoate de propyle (0.5 mg/g), Eau purifiée, Alcool stéarylique (17.5 mg/g), Gomme xanthane (E415)

Indications/Possibilités d’emploi

OPZELURA est indiqué dans le traitement du vitiligo non-segmentaire avec atteinte faciale chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans, lorsque les mesures non thérapeutiques ne sont pas suffisantes ou ne sont pas bien tolérées. Voir les sections «Mises en garde et précautions d'emploi» et «Effets indésirables».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par OPZELURA doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement du vitiligo non-segmentaire.
Posologie usuelle
Adultes
La dose recommandée est une fine couche de crème appliquée deux fois par jour sur les zones dépigmentées de la peau, sur un maximum de 10 % de la surface corporelle avec un intervalle minimum de 8 heures entre deux applications de ruxolitinib crème. 10 % de la surface corporelle représentent une surface correspondant à 10 fois la paume d’une main avec les 5 doigts. 10% de la surface corporelle ne doivent pas être dépassés, car l'innocuité n'a pas été démontrée au-delà de 10% de de la surface corporelle chez les patients atteints de vitiligo.
Il convient de ne pas utiliser plus de deux tubes de 100 grammes par mois.
Durée du traitement
L’obtention d’une repigmentation satisfaisante peut nécessiter un traitement de plus de 24 semaines. Si les zones traitées présentent moins de 25 % de repigmentation à 52 semaines de traitement, l’interruption du traitement devrait être envisagée.
Après obtention d’une repigmentation satisfaisante, le traitement sur ces zones peut être interrompu.
Il n’est pas nécessaire d’arrêter le traitement progressivement.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude avec ruxolitinib crème n’a été menée auprès de patients insuffisants hépatiques. Néanmoins, compte tenu de l’exposition systémique limitée, aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude avec ruxolitinib crème n’a été menée auprès de patients insuffisants rénaux. Néanmoins, compte tenu de l’exposition systémique limitée, aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Par mesure de précaution, ce médicament ne doit pas être utilisée par des patients atteints d’une insuffisance rénale terminale, en raison du manque de données de sécurité.
Patients âgés
Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans les études cliniques avec OPZELURA dans le vitiligo afin de déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes (voir rubrique « Propriétés/Effets »). Aucune adaptation de dose n’est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
Chez les adolescents (12-17 ans), la posologie est la même que chez l’adulte.
La sécurité et l’efficacité d’OPZELURA pour les enfants de moins de 12 ans ne sont pas établies.
OPZELURA n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 12 ans.
Mode d’administration
La crème est réservée à une administration par voie cutanée.
Il est préférable de ne pas laver la peau traitée pendant au moins 2 heures après l’application d’OPZELURA.
La crème ne doit pas être appliquée sur les lèvres pour éviter tout risque d’ingestion.
Les patients doivent se laver les mains après avoir appliqué la crème, sauf si leurs mains font l’objet du traitement. Si une autre personne applique la crème au patient, elle doit se laver les mains après l’application.
Les patients doivent être informés qu'en cas d'oubli d'une dose, ils doivent omettre la dose oubliée et prendre la dose suivante à l'heure habituelle s’il reste moins de 8 heures avant la prochaine dose prévue.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
Grossesse et allaitement (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »).

Mises en garde et précautions

Sous traitement par Opzelura, la concentration systémique de ruxolitinib peut augmenter pour atteindre des valeurs susceptibles d’engendrer une inhibition systémique des JAK, de sorte que la survenue d’effets indésirables systémiques ne peut être exclue, y compris les effets de classe des inhibiteurs de JAK par voie orale décrits ci-dessous, qui sont prescrits pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques. Dans des cas individuels après l’utilisation d’Opzelura, des concentrations de ruxolitinib ont été observées, qui étaient une dizaine de fois supérieures à la concentration moyenne à l'état d'équilibre d’une administration par voie orale de 2x5 mg de ruxolitinib en comprimé. La biodisponibilité moyenne d’Opzelura est d’environ 12,5 % par rapport à l'administration orale. Les bénéfices et les risques doivent être évalués individuellement pour chaque patient avant d’instaurer ou de poursuivre un traitement par Opzelura. Les effets indésirables suivants ont été observés avec d’autres inhibiteurs de JAK disponibles au plan systémique :
Infections graves
Des infections graves, voire parfois mortelles, dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons invasifs, des virus ou d’autres agents pathogènes opportunistes ont été rapportées chez des patients auxquels avaient été administrés des inhibiteurs de JAK par voie orale.
L’utilisation d’Opzelura doit être évitée chez les patients présentant une infection sévère active, y compris des infections localisées.
Les bénéfices et les risques du traitement doivent être évalués avant d’instaurer le traitement par Opzelura chez :
§les patients présentant des infections chroniques ou récurrentes ;
§les patients ayant des antécédents d’infection grave ou opportuniste ;
§les patients ayant été exposés à la tuberculose ;
§les patients ayant séjourné ou voyagé dans des régions dans lesquelles la tuberculose ou des mycoses sont endémiques ; ou
§les patients présentant des maladies sous-jacentes qui pourraient les prédisposer à une infection.
Surveillez étroitement les patients pendant et après le traitement par Opzelura afin de détecter tout signe ou symptôme d’une infection.
Interrompez le traitement par Opzelura si votre patient développe une infection grave ou opportuniste, ou une septicémie.
N’instaurez à nouveau le traitement par Opzelura que lorsque l’infection est sous contrôle.
Tuberculose (TB)
Des cas de tuberculose active ont été rapportés dans des essais cliniques menées sur des inhibiteurs de JAK administrés par voie orale pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques. Vous devez envisager de soumettre votre patient à un dépistage d’une TB latente ou active avant d’administrer Opzelura. Pendant leur traitement par Opzelura, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter l’apparition de signes et de symptômes de TB.
Réactivation virale
Une réactivation virale, y compris des cas de réactivation du virus de l’herpès (p. ex. le virus varicelle-zona), a été rapportée dans des études cliniques menés sur des inhibiteurs de JAK pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques. Vous devez envisager d’interrompre provisoirement le traitement par Opzelura jusqu’à la disparition de l’épisode si votre patient développe un zona.
Hépatites B et C
Les effets des inhibiteurs de JAK utilisés pour le traitement de maladies inflammatoires sur la réactivation d’une hépatite virale chronique sont inconnus. Les patients ayant des antécédents d’hépatite B ou C ont été exclus des études cliniques.
Des augmentations de la charge virale de l’hépatite B (titre d’ADN du VHB), avec ou sans élévations associées de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients atteints d’une infection chronique à VHB et prenant un inhibiteur de JAK par voie orale.
L’utilisation d’Opzelura n’est pas recommandée chez les patients présentant une hépatite B ou C active.
Mortalité globale
Le taux de mortalité globale observé – y compris des cas de morts subites d’origine cardiovasculaire – chez des patients traités par un inhibiteur de JAK par voie orale était plus élevé que chez des patients traités par des agents anti-TNF (facteur de nécrose tumorale) dans une étude de sécurité randomisée de grande ampleur menée après la mise sur le marché d’un inhibiteur de JAK administré par voie orale à des patients âgés de 50 ans et plus atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire.
Tumeurs malignes
Une augmentation du nombre de cas d’affections tumorales, en particulier de cancers du poumon, de lymphomes et de cancers cutanés non mélanocytaires (NMSC), a été observée chez des patients traités par un inhibiteur de JAK administré par voie orale par rapport aux inhibiteurs du TNF dans une étude de sécurité randomisée de grande ampleur menée après la mise sur le marché d’un inhibiteur de JAK administré par voie orale à des patients atteints de PR. Des tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont été observées dans des études cliniques menées sur des inhibiteurs de JAK administrés par voie orale pour le traitement de maladies inflammatoires. Les patients qui fument ou qui ont fumé présentent un risque supplémentaire accru.
Cancers cutanés non mélanocytaires (NMSC)
Des NMSC, y compris des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes, ont été observés chez des patients ayant été traités par Opzelura. Vous devez procéder régulièrement à des examens cutanés pendant et, le cas échéant, après le traitement par Opzelura. L’exposition au soleil et aux UV doit être limitée par le port de vêtements de protection et l’utilisation d’un écran solaire à large spectre.
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE)
Un taux plus élevé de MACE (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde [IDM] non fatal et accident vasculaire cérébral [AVC] non fatal) a été observé sous un inhibiteur de JAK par voie orale par rapport à un traitement par agents anti-TNF dans une étude de sécurité randomisée de grande ampleur menée après la mise sur le marché d’un inhibiteur de JAK administré par voie orale à des patients âgés de 50 ans et plus atteints de PR et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Les patients qui fument ou qui ont fumé présentaient un risque supplémentaire accru.
Les patients doivent être informés des symptômes d’événements cardiovasculaires majeurs et des mesures à prendre en cas de survenue de ces événements. Arrêtez le traitement par Opzelura chez les patients ayant eu un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral.
Complications thrombotiques
Des thromboses, y compris des thromboses veineuses profondes (TVP), des embolies pulmonaires (EP) et des thromboses artérielles, ont été rapportées chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de JAK par voie orale pour le traitement de maladies inflammatoires. Beaucoup de ces effets indésirables étaient graves et certains ont entraîné le décès des patients.
Des taux de thromboses de tous types, de TVP et d’EP, plus élevés ont été observés par rapport à des patients traités par des agents anti-TNF dans une étude de sécurité randomisée de grande ampleur menée après la mise sur le marché d’un inhibiteur de JAK administré par voie orale à des patients âgés de 50 ans et plus atteints de PR et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire.
Vous devez éviter de prescrire Opzelura à des patients présentant un risque accru de thrombose. En cas d’apparition de symptômes de thrombose, le traitement par Opzelura doit être arrêté et le patient doit être examiné et traité en conséquence.
Thrombopénie, anémie et neutropénie
Des cas de thrombopénie, d’anémie et de neutropénie ont été rapportés dans les études cliniques menées avec d’autres inhibiteurs de JAK. Lorsqu’elle est cliniquement indiquée, une surveillance de la numération de la formule sanguine doit être réalisée. En cas d’apparition de signes et/ou de symptômes de thrombopénie, d’anémie ou de neutropénie cliniquement significative, le traitement par Opzelura doit être arrêté.
La crème n’est pas destinée à une administration par voie ophtalmique, orale ou intravaginale (voir rubrique « Mode d’administration »). En cas d’exposition accidentelle sur les yeux ou les muqueuses, la crème doit être soigneusement essuyée et/ou rincée avec de l’eau.
Le profil de sécurité de l’utilisation au long cours d‘OPZELURA pour le vitiligo n’est pas connu. OPZELURA doit être utilisé sur une surface de peau la moins étendue possible et les recommandations posologiques (rubrique « Posologie usuelle ») ne doivent pas être dépassées.
Des cas de cancer cutané non-mélanome (CCNM), essentiellement des carcinomes basocellulaires, ont été rapportés chez des patients traités par ruxolitinib en application topique. La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque, tels que des antécédents de photothérapie ou de CCNM. Aucun lien de causalité avec le ruxolinitib n’a été établi. Un examen régulier de la peau est recommandé chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant des facteurs de risque de cancer cutané.
Propylèneglycol
Ce médicament contient 150 mg de propylèneglycol (E1520) par gramme de crème.
Alcool cétylique et alcool stéarylique
Ce médicament contient de l’alcool cétylique et de l’alcool stéarylique qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact).
Parahydroxybenzoates
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Butylhydroxytoluène
Ce médicament contient des traces de butylhydroxytoluène (E321) qui peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact) ou une irritation des yeux et des muqueuses.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec OPZELURA administré par voie topique.
Il convient de faire preuve de prudence en ce qui concerne l’utilisation concomitante d’OPZELURA avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4, car cela pourrait augmenter le risque d’effets indésirables d’OPZELURA.
Sur la base de données in vitro, le ruxolitinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le potentiel d’interaction a été évalué pour le ruxolitinib par voie orale, dans le cadre d’études de pharmacologie clinique dédiées qui impliquaient l’administration d’inhibiteurs du CYP3A4 puissants ou modérés, ou d’un puissant inducteur du CYP3A4. L’aire sous la courbe (ASC) plasmatique est presque doublée avec la co-administration d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, tandis que seule une légère augmentation est observée en cas de co-administration d’un inhibiteur modéré du CYP3A4.
L’utilisation de ruxolitinib crème en association avec d’autres médicaments topiques destinés au traitement du vitiligo n’a pas été évaluée et leur application concomitante sur les mêmes zones cutanées n’est pas recommandée.
Les autres médicaments topiques utilisés pour le traitement d’autres affections sur les mêmes zones cutanées doivent être appliqués au moins 2 heures après l’application d’OPZELURA. Cela s’applique également à l’utilisation d’écran solaire ou d’émollients.

Grossesse, Allaitement

Contraception chez les femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de ruxolitinib chez la femme enceinte. Les données portant sur l’absorption systémique du ruxolitinib par voie topique pendant la grossesse sont insuffisantes. Certains facteurs individuels (par ex. barrière cutanée endommagée, utilisation excessive) pourraient contribuer à une exposition systémique augmentée.
Les études chez l’animal ont mis en évidence que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique après une administration par voie orale. Aucune tératogénicité n’a été observée chez les rats ou les lapins (voir rubrique « Données précliniques »). OPZELURA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique « Contre-indications »).
Allaitement
Aucune donnée n’est disponible sur la présence de ruxolitinib dans le lait maternel, sur les effets chez l’enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait après l’application topique d’OPZELURA. Après une administration par voie orale de ruxolitinib à des rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Dans les études réalisées sur des rats juvéniles, l’administration par voie orale de ruxolitinib a entraîné des effets sur la croissance et les mesures osseuses (voir rubrique « Données précliniques »). OPZELURA est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique « Contre-indications ») et le traitement doit être interrompu environ 4 semaines avant le début de l’allaitement.
Fertilité
Il n’y a pas de données portant sur l’effet du ruxolinitib sur la fertilité humaine. Dans les études chez l’animal, aucun effet sur la fertilité n’a été observé avec le ruxolinitib par voie orale.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

OPZELURA n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité a essentiellement été évaluée dans les études pivotales sur une durée allant jusqu’à un an. L’effet indésirable le plus fréquent est l’acné au site d’application (5,8 %).
Liste des effets indésirables.
Les effets indésirables (toute causalité) sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) ou fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1: Effets indésirables apparus pendant le traitement chez les sujets traités par OPZELURA pour le vitiligo jusqu'à la semaine 24 dans TRuE-V1 (INCB 18424-306) et TRuE-V2 (INCB 18424-307)

N : Nombre de sujets
NR: Non rapporté
Cas individuels d'effets indésirables graves spécifiques survenus chez des sujets individuels (0,2 %) traités par OPZELURA pendant la période en double aveugle jusqu'à la semaine 24 dans les études TRuE-V1 et TRuE-V2 : Fistule anale, Appendicite, Sténose artérielle coronaire, Hépatite due au virus d'Epstein-Barr, Myocardite.
Des cas de néoplasmes y compris Cancer du sein, Cancer ovarien, Cancer papillaire de la thyroïde, Cancer de la prostate, Cancer cutané non mélanocytaire ont été observés ou sont devenus symptomatiques pendant le traitement par OPZELURA.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage après une administration cutanée est peu probable. Si la quantité de crème appliquée est excessive, l’excès peut être essuyé.
En cas d’exposition ophtalmique, buccale ou intravaginale accidentelle, la crème doit être soigneusement essuyée et/ou rincée à l’eau (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).

Propriétés/Effets

Code ATC
D11AH09
Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
Le ruxolitinib est un inhibiteur de Janus Kinases (JAK) avec une sélectivité pour les isoformes JAK1 et JAK2. La signalisation JAK intracellulaire implique le recrutement de protéines STAT (transducteurs de signal et activateurs de transcription) au niveau des récepteurs de cytokines, et la modulation subséquente de l’expression génique. Les lymphocytes T cytotoxiques auto-immuns producteurs d’IFNγ seraient directement responsables de la destruction des mélanocytes dans le vitiligo humain. Le recrutement des lymphocytes cytotoxiques au niveau de la peau lésée est induit par des chimiokines dépendant de l’IFNγ, telles que CXCL10. La signalisation en aval de l’IFNγ est dépendante de JAK1/2 et le traitement par ruxolitinib réduit les niveaux de CXCL10 chez les patients atteints d’un vitiligo.
Efficacité clinique
Deux études de conception identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre véhicule (TRuE-V1, INCB 18424-306 et TRuE-V2, INCB 18424-307) ont inclus un total de 674 patients atteints de vitiligo impliquant le visage pour une surface atteinte (faciale et non faciale) n’excédant pas 10 % de la surface corporelle. L’étendue dépigmentée était comprise entre 3,2 % et 10,1 % de la surface corporelle à l’initiation. Les patients étaient âgés de 12 ans et plus (10,7 % des patients étaient âgés de 12 à 17 ans et 6,7 % étaient âgés de 65 ans ou plus). Les femmes représentaient 53,1 % des patients, 81,9 % des patients étaient Blancs, 4,7 % étaient Noirs et 4,2 % étaient d’origine asiatique. La majorité des patients avaient des peaux de phototype III, IV, V ou VI (67,5 %) selon la classification de Fitzpatrick.
Dans les deux études, les patients, avec une surface atteinte n’excédant pas 10 %, ont été randomisés 2:1 pour recevoir le traitement par ruxolitinib crème ou le véhicule, à raison de deux fois par jour pendant 24 semaines, si leur surface corporelle affectée ne dépassait pas 10 %. Cette première phase est suivie d’une phase de traitement pendant 28 semaines supplémentaires, avec ruxolitinib crème à raison de deux fois par jour chez tous les patients. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients obtenant une repigmentation de 75 % évaluée par le Vitiligo Area Scoring Index facial (F-VASI75) en semaine 24. Les critères d’évaluation secondaires clés incluaient les proportions de patients obtenant une repigmentation de 90 % (F-VASI90), une amélioration de 50 % du score Vitiligo Area Scoring Index corporel total (T-VASI50) et un score de 4 ou 5 sur la Vitiligo Noticeability Scale (VNS) (vitiligo « beaucoup moins visible » ou « plus du tout visible »).
La repigmentation des lésions de vitiligo traitées et la supériorité du ruxolitinib crème par rapport au véhicule ont été observées dans les deux études, comme indiquent les différences statistiquement significatives des taux de réponse pour F-VASI75/90, T-VASI50, et le score VNS de 4 ou 5 en semaine 24 (Tableau 2).
La différence d’effet thérapeutique par rapport au véhicule apparaît numériquement dès la semaine 12. Une repigmentation continue, évaluée par les scores VASI et VNS, a été observée jusqu’en semaine 52 pour les patients ayant continuellement appliqué ruxolitinib crème deux fois par jour depuis le début de l’étude. La proportion de patients ayant obtenu un score F-VASI75 sur la période de traitement de 52 semaines dans les données consolidées provenant des études TRuE-V1 et TRuE-V2 est présentée dans la Figure 1.
Des réponses thérapeutiques similaires sont observées en semaine 52 chez ceux qui sont passés du véhicule au ruxolitinib (Figure 1).
Tableau 2 : Pourcentage de patients atteints de vitiligo ayant rempli les critères d’évaluation principal et secondaires clés à 24 semaines (intention de traiter)a

a Les critères d’évaluation primaire et secondaires clés ont été corrigés selon la méthode d’imputation multiple.
b p-value < 0,0001
c p-value < 0,001
d p-value < 0,005
e p-value < 0,01
Figure 1 : Proportion de patients obtenant un score F-VASI75 au cours de la période de traitement de 52 semaines (intention de traiter) – données poolées des études TRuE-V1 (INCB 18424-306) et TRuE-V2 (INCB 18424-307)

En semaine 52, le taux de réponse observé pour les scores F-VASI90, T-VASI50 et VNS était de 30,3 %, 51,1 %, et 36,3 % respectivement pour la population consolidée en ITT.
Pédiatrie
Un total de 72 adolescents (12 à <18 ans ; n = 55 ruxolitinib crème, n = 17 véhicule) a été inclus dans les études pivots. Les adolescents traités par ruxolitinib crème ont présenté des taux de réponse équivalents aux adultes âgés de 18-65 ans pour les critères d’évaluation principal et secondaires clés à 24 semaines.

Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique du ruxolitinib crème a été évaluée chez 429 sujets atteints de vitiligo âgés de 12 ans et plus (12,6 % étaient âgés de 12-17 ans), avec une atteinte moyenne ± ET de la surface corporelle de 7,31 ± 2,02 % (plage de 3,2 % à 10,0 %). Les sujets ont appliqué environ 1,58 mg/cm2 de ruxolitinib crème (l’intervalle de dose était d’environ 0,18 gramme à 8,4 grammes de ruxolitinib crème par application) sur les mêmes zones cutanées deux fois par jour pendant 24 semaines.
Les concentrations plasmatiques minimales moyennes ± ET à l’état d’équilibre étaient de 56,9 ± 62,6 nM avec une projection de l’ASC0-12 h à 683 ± 751 h*nM, ce qui correspond à approximativement 25 % de l’ASC0-12 h moyenne à l’état d’équilibre (2716 h*nM) après l’administration par voie orale de 15 mg deux fois par jour chez des participants en bonne santé. La biodisponibilité topique par rapport à l'administration orale moyenne pour ruxolitinib crème chez les participants atteints de vitiligo dans les données poolées des deux études de Phase 3 était de 12.5%, cependant la variabilité de la biodisponibilité estimée était élevée.
Distribution
Sur la base d’une étude in vitro, le ruxolitinib est lié à 97 % aux protéines plasmatiques humaines, principalement l’albumine.
Métabolisme
Le ruxolitinib est métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9.
Élimination
La demi-vie d’élimination moyenne du ruxolitinib administré par voie orale est d’environ 3 heures. La demi-vie terminale apparente moyenne du ruxolitinib après l’application topique d’OPZELURA a été estimée chez 9 patients adultes et adolescents avec une dermatite atopique présentant une atteinte ≥ 25 % de la surface corporelle. Elle est d’environ 116 heures, ce qui reflète la lenteur d’absorption du médicament plutôt que sa vitesse d’élimination.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Si l’ASC était augmentée après l’administration par voie orale du ruxolitinib aux patients insuffisants hépatiques, il n’y avait pas de lien de causalité clair entre la sévérité de l’insuffisance hépatique et l’augmentation de l’ASC. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients en insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
L’ASC estimée, ajustée selon l’activité pharmacologique du ruxolitinib et de ses métabolites, augmente approximativement d’un facteur deux en cas d’insuffisance rénale terminale (IRT). Par mesure de précaution, compte tenu des données de sécurité insuffisantes en la matière, OPZELURA ne doit pas être utilisé par les patients en IRT.

Données précliniques

Le ruxolitinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité de la reproduction, et de carcinogénicité après administration par voie orale. D’autres études complémentaires ont été menées après administration dermique sur des miniporcs et des souris. Les organes cibles associés à l’activité pharmacologique du ruxolitinib dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale incluent la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Des infections généralement associées à une immunosuppression ont été observées chez le chien. Les marges (basées sur l’ASC non liée) à des niveaux non nocifs dans les études de toxicité chronique étaient environ 6 à 200 fois supérieures chez les rats mâles et femelles, et 10 fois supérieures chez les chiens, par rapport à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Des diminutions délétères de la pression artérielle accompagnées d’augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées dans une étude de télémétrie chez le chien, et une diminution délétère du volume par minute a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Les marges (basées sur la Cmax du médicament non lié) à des niveaux non nocifs dans les études sur les chiens et les rats étaient respectivement environ 300 fois et 100 fois supérieures, à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Aucun effet indésirable n’a été observé dans l’évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib chez le rat.
Une étude à doses répétées de 3 mois par voie dermique a révélé une diminution de la numération lymphocytaire chez la souris. Les marges (basées sur l’ASC non liée) à des niveaux non nocifs étaient environ 10 fois supérieures chez les souris mâles et 24 fois supérieures chez les souris femelles, par rapport à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Une diminution non nocive de la numération lymphocytaire périphérique a également été observée chez les miniporcs dans une étude de toxicité de 9 mois par voie dermique. Les marges (basées sur l’ASC non liée) à des niveaux non nocifs chez les miniporcs étaient environ 3 fois supérieures à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Cet effet n’a pas été observé dans une étude de toxicité dermique d’une durée de 3 mois chez des miniporcs. Aucun signe de toxicité systémique n’a été observé chez les miniporcs de Gottingen après l’administration topique de 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour pendant une durée allant jusqu’à 9 mois.
Dans les études sur le développement embryo-fœtal, l’administration par voie orale de ruxolitinib à des rats et des lapins pendant la gestation a entraîné une diminution du poids du fœtus et une augmentation des pertes post-implantation aux doses associées à une toxicité maternelle. Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat et le lapin. Les marges (basées sur l’ASC non liée) à des niveaux non nocifs de toxicité sur le développement étaient environ 25 fois supérieures chez les rats, par rapport à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles n’a été mis en évidence avec le ruxolitinib par voie orale. Dans une étude du développement pré- et post-natal, un léger allongement de la période de gestation, une réduction du nombre de sites d’implantation et une réduction du nombre de petits mis bas ont été observés. Chez les petits, un poids corporel initial moyen plus faible et une courte période de diminution du gain pondéral moyen ont été observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n’a pas été mutagène ou clastogène. Le ruxolinitib n’a pas montré de potentiel carcinogène après administration par voie topique chez les souris et après administration par voie orale chez les rats Sprague-Dawley et les souris transgéniques Tg.rasH2.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans les études réalisées sur des rats juvéniles, l’administration par voie orale du ruxolitinib a entraîné des effets sur la croissance et sur les mesures osseuses. Une diminution de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥ 5 mg/kg/jour lorsque le traitement était instauré au 7ème jour après la naissance (comparable à celui du nouveau-né humain) et à des doses ≥ 15 mg/kg/jour lorsque le traitement était instauré au 14ème ou au 21ème jour après la naissance (comparable à celui de l’enfant humain en bas-âge, de 1 à 3 ans). Des fractures et un sacrifice précoce chez le rat ont été observés à des doses ≥ 30 mg/kg/jour lorsque le traitement était instauré au 7ème jour après la naissance. D’après l’ASC non liée, l’exposition à la NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez les rats juvéniles traités dès le 7ème jour après la naissance était environ 20 fois supérieure à celle des patients adultes atteints de vitiligo, tandis qu’une croissance osseuse diminuée et des fractures survenaient respectivement à des expositions 22 à 150 fois supérieures à celle des patients adultes atteints de vitiligo. Les effets étaient généralement plus graves chez les mâles et lorsque l’administration avait débuté plus tôt dans la période post-natale. Hormis le développement osseux, les effets du ruxolitinib chez les rats juvéniles étaient similaires à ceux observés chez les rats adultes. Les rats juvéniles sont plus sensibles que les rats adultes à la toxicité du ruxolinitib.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
À utiliser dans les 6 mois après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69443 (Swissmedic)

Présentation

Opzelura est disponible en deux types de tubes :
·Tube en aluminium de 100 g de crème (B).
·Tube laminé de 100 g de crème (B).
Le contenu est identique pour les deux variantes de tubes.

Titulaire de l’autorisation

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Mise à jour de l’information

Juin 2024