Propriétés/Effets

Code ATC
D11AH09
Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
Le ruxolitinib est un inhibiteur de Janus Kinases (JAK) avec une sélectivité pour les isoformes JAK1 et JAK2. La signalisation JAK intracellulaire implique le recrutement de protéines STAT (transducteurs de signal et activateurs de transcription) au niveau des récepteurs de cytokines, et la modulation subséquente de l’expression génique. Les lymphocytes T cytotoxiques auto-immuns producteurs d’IFNγ seraient directement responsables de la destruction des mélanocytes dans le vitiligo humain. Le recrutement des lymphocytes cytotoxiques au niveau de la peau lésée est induit par des chimiokines dépendant de l’IFNγ, telles que CXCL10. La signalisation en aval de l’IFNγ est dépendante de JAK1/2 et le traitement par ruxolitinib réduit les niveaux de CXCL10 chez les patients atteints d’un vitiligo.
Efficacité clinique
Deux études de conception identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre véhicule (TRuE-V1, INCB 18424-306 et TRuE-V2, INCB 18424-307) ont inclus un total de 674 patients atteints de vitiligo impliquant le visage pour une surface atteinte (faciale et non faciale) n’excédant pas 10 % de la surface corporelle. L’étendue dépigmentée était comprise entre 3,2 % et 10,1 % de la surface corporelle à l’initiation. Les patients étaient âgés de 12 ans et plus (10,7 % des patients étaient âgés de 12 à 17 ans et 6,7 % étaient âgés de 65 ans ou plus). Les femmes représentaient 53,1 % des patients, 81,9 % des patients étaient Blancs, 4,7 % étaient Noirs et 4,2 % étaient d’origine asiatique. La majorité des patients avaient des peaux de phototype III, IV, V ou VI (67,5 %) selon la classification de Fitzpatrick.
Dans les deux études, les patients, avec une surface atteinte n’excédant pas 10 %, ont été randomisés 2:1 pour recevoir le traitement par ruxolitinib crème ou le véhicule, à raison de deux fois par jour pendant 24 semaines, si leur surface corporelle affectée ne dépassait pas 10 %. Cette première phase est suivie d’une phase de traitement pendant 28 semaines supplémentaires, avec ruxolitinib crème à raison de deux fois par jour chez tous les patients. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients obtenant une repigmentation de 75 % évaluée par le Vitiligo Area Scoring Index facial (F-VASI75) en semaine 24. Les critères d’évaluation secondaires clés incluaient les proportions de patients obtenant une repigmentation de 90 % (F-VASI90), une amélioration de 50 % du score Vitiligo Area Scoring Index corporel total (T-VASI50) et un score de 4 ou 5 sur la Vitiligo Noticeability Scale (VNS) (vitiligo « beaucoup moins visible » ou « plus du tout visible »).
La repigmentation des lésions de vitiligo traitées et la supériorité du ruxolitinib crème par rapport au véhicule ont été observées dans les deux études, comme indiquent les différences statistiquement significatives des taux de réponse pour F-VASI75/90, T-VASI50, et le score VNS de 4 ou 5 en semaine 24 (Tableau 2).
La différence d’effet thérapeutique par rapport au véhicule apparaît numériquement dès la semaine 12. Une repigmentation continue, évaluée par les scores VASI et VNS, a été observée jusqu’en semaine 52 pour les patients ayant continuellement appliqué ruxolitinib crème deux fois par jour depuis le début de l’étude. La proportion de patients ayant obtenu un score F-VASI75 sur la période de traitement de 52 semaines dans les données consolidées provenant des études TRuE-V1 et TRuE-V2 est présentée dans la Figure 1.
Des réponses thérapeutiques similaires sont observées en semaine 52 chez ceux qui sont passés du véhicule au ruxolitinib (Figure 1).
Tableau 2 : Pourcentage de patients atteints de vitiligo ayant rempli les critères d’évaluation principal et secondaires clés à 24 semaines (intention de traiter)a

a Les critères d’évaluation primaire et secondaires clés ont été corrigés selon la méthode d’imputation multiple.
b p-value < 0,0001
c p-value < 0,001
d p-value < 0,005
e p-value < 0,01
Figure 1 : Proportion de patients obtenant un score F-VASI75 au cours de la période de traitement de 52 semaines (intention de traiter) – données poolées des études TRuE-V1 (INCB 18424-306) et TRuE-V2 (INCB 18424-307)

En semaine 52, le taux de réponse observé pour les scores F-VASI90, T-VASI50 et VNS était de 30,3 %, 51,1 %, et 36,3 % respectivement pour la population consolidée en ITT.
Pédiatrie
Un total de 72 adolescents (12 à <18 ans ; n = 55 ruxolitinib crème, n = 17 véhicule) a été inclus dans les études pivots. Les adolescents traités par ruxolitinib crème ont présenté des taux de réponse équivalents aux adultes âgés de 18-65 ans pour les critères d’évaluation principal et secondaires clés à 24 semaines.