Composition

Principes actifs
Macitentan, tadalafil.
Excipients
Noyau du comprimé
Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 80, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), laurilsulfate de sodium.
Pelliculage
Hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, talc, dioxyde de titane (E171), triacétine.
Un comprimé pelliculé de 10 mg/40 mg contient 253 mg de lactose monohydraté et maximum 2,16 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Yuvanci, une association de macitentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE), et de tadalafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5i), est indiqué pour le traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP, groupe 1 de l'Organisation mondiale de la santé [OMS]) chez les patients adultes en classes fonctionnelles de l'OMS (FC) II-III pour la réduction de la morbidité.
Yuvanci doit être utilisé chez les patients actuellement traités par des doses stables de macitentan 10 mg et de tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) sous forme de comprimés distincts.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.
Posologie usuelle
Adultes
La dose d'entretien recommandée de Yuvanci, en tant qu'association sous forme de comprimé unique, est d'un comprimé pelliculé de 10 mg/40 mg, pris par voie orale une fois par jour.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Yuvanci n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, définie par un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥19. L'utilisation de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, avec ou sans cirrhose (classe B ou C de Child-Pugh). L'utilisation de Yuvanci ne doit pas être débutée chez les patients présentant une élévation cliniquement significative des aminotransférases hépatiques à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (> 3 × LSN).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) actuellement traités par des doses stables de macitentan 10 mg et de tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) sous forme de comprimés distincts, la dose recommandée est la même que celle pour l'adulte (voir «Posologie usuelle»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'utilisation de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients dialysés ou chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) en raison d'une augmentation de l'exposition au tadalafil (ASC), d'une expérience clinique limitée et de l'absence de possibilité d'influencer la clairance par dialyse.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, actuellement traités par des doses stables de macitentan 10 mg et de tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) sous forme de comprimés distincts, la dose recommandée est la même que celle pour l'adulte (voir «Posologie usuelle»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Yuvanci chez les enfants et les patients adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
Mode d'administration
Yuvanci est pris par voie orale une fois par jour, avec ou sans nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau et ne doivent pas être mâchés, coupés ou écrasés.

Contre-indications

·Hypersensibilité au macitentan, au tadalafil ou à l'un des excipients.
·Grossesse.
·Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception adéquate.
·Augmentation des aminotransférases hépatiques, c'est-à-dire de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou de l'alanine aminotransférase (ALAT) à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) avant le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
·Chez les patients ayant eu un infarctus aigu du myocarde au cours des 90 derniers jours.
·Chez les patients présentant une hypotension sévère (< 90/50 mmHg).
·Des études cliniques ont montré que le tadalafil renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Ceci est dû à l'effet combiné des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc. Par conséquent, l'utilisation de Yuvanci est contre-indiquée chez les patients qui prennent des dérivés nitrés quelle que soit leur forme.
·Le traitement concomitant par des stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que le riociguat, est contre-indiqué en raison du risque d'hypotension symptomatique.
·Chez les patients ayant une perte de la vision d'un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cette perte ait été liée ou non à une prise antérieure d'un inhibiteur de la PDE5.

Mises en garde et précautions

Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les mises en garde et précautions de chaque principe actif doivent être prises en compte. Pour les différents principes actifs, veuillez vous reporter aux informations professionnelles respectives.
Maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP)
Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés après administration de vasodilatateurs (principalement des prostaglandines) chez des patients atteints de maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d'HTAP développent des signes d'œdème pulmonaire après l'administration de Yuvanci, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire doit être envisagée. En l'absence de données cliniques sur l'utilisation du tadalafil chez les patients atteints de maladie veino-occlusive, l'utilisation de Yuvanci n'est pas recommandée chez ces patients.
Macitentan
Fonction hépatique
Les augmentations des aminotransférases hépatiques (ASAT, ALAT) sont associées à l'HTAP et aux antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE).
En cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques (> 3 × LSN) avant le début du traitement, le traitement par Yuvanci ne doit pas être instauré. Le traitement par Yuvanci n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En l'absence de données sur l'utilisation du macitentan chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, le traitement par Yuvanci ne peut pas être recommandé dans cette population de patients.
Les taux d'enzymes hépatiques doivent être déterminés avant le début du traitement et doivent être surveillés si cela est cliniquement indiqué.
Le traitement par Yuvanci doit être arrêté en cas d'augmentation persistante, inexpliquée et cliniquement significative des aminotransférases, ou si l'augmentation est associée à une augmentation de la bilirubine > 2 × LSN ou en cas de symptômes cliniques d'atteinte hépatique. Chez les patients ne présentant pas de symptômes cliniques d'atteinte hépatique, une reprise du traitement peut être envisagée dès que les enzymes hépatiques seront normalisées. Il est recommandé de consulter un spécialiste du foie.
Taux d'hémoglobine
Comme avec d'autres ARE, le traitement par macitentan peut être associé à une diminution du taux d'hémoglobine. Dans les études contrôlées contre placebo, les diminutions du taux d'hémoglobine associées au macitentan se sont produites au début du traitement et sont restées stables pendant le traitement à long terme.
Des cas d'anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont été rapportés avec le macitentan et d'autres ARE.
En cas d'anémie sévère avant le traitement, le traitement par Yuvanci n'est pas recommandé.
Il est recommandé de déterminer le taux d'hémoglobine avant le début du traitement, puis de la contrôler pendant le traitement si cela est cliniquement indiqué.
Fonction rénale
Le traitement par le macitentan peut entraîner une augmentation du risque de chute de la pression artérielle et d'anémie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Par conséquent, une surveillance de la pression artérielle et de l'hémoglobine doit être envisagée. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de Yuvanci chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous dialyse. L'utilisation de Yuvanci n'est donc pas recommandée chez ces patients.
Hypertension artérielle pulmonaire associée à des infections par le VIH, à des médicaments et à des toxines
L'expérience clinique sur l'utilisation de Yuvanci dans le traitement de l'HTAP chez des patients atteints d'infections à VIH ou en association avec des médicaments et des toxines est limitée.
Utilisation chez les femmes en âge de procréer
Voir «Grossesse, Allaitement».
Fertilité masculine
Après un traitement à vie par le macitentan chez le rat, des atrophies tubulaires des testicules ont été observées chez les mâles. Une diminution du nombre de spermatozoïdes a été observée chez les patients prenant des ARE. Yuvanci, comme les autres ARE, peut avoir un effet néfaste sur la spermatogenèse chez l'homme.
Administration concomitante d'autres médicaments
Voir «Interactions».
Tadalafil
Effets cardiovasculaires
Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant une diminution légère et transitoire de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»), renforçant ainsi l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications»). Les médecins doivent évaluer soigneusement si leurs patients atteints de certaines pathologies sous-jacentes, comme une sévère obstruction à l'efflux ventriculaire gauche, une déshydratation, une hypotension autonome ou une hypotension au repos, peuvent être affectés par de tels effets vasodilatateurs.
Les stimulateurs de la guanylate cyclase (comme le riociguat) induisent, tout comme les inhibiteurs de la PDE5, des modifications du GMPc intracellulaire. Bien que leur mécanisme d'action soit différent, ces deux classes de substances exercent un effet vasodilatateur. Si le taux de GMPc augmente en cas d'association des deux principes actifs, il faut s'attendre à un effet additif sur la pression artérielle systémique, avec un risque accru d'hypotension symptomatique (voir également «Interactions»). Par conséquent, le tadalafil ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase.
Chez les patients traités par alphabloquants, la prise concomitante de tadalafil peut entraîner une hypotension symptomatique (voir «Interactions»). L'association de Yuvanci et de la doxazosine n'est pas recommandée.
Dans la partie en double aveugle de l'étude A DUE, des événements d'insuffisance cardiaque (n = 4) ont été rapportés au cours du mois qui a suivi l'instauration du traitement par Yuvanci chez des patients âgés de plus de 65 ans n'ayant pas été traités auparavant par des médicaments spécifiques à l'HTAP. La plupart de ces événements ont régressé alors que le traitement par Yuvanci était poursuivi.
Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
Dans deux grandes études épidémiologiques (études de type cas-croisé), le risque de NOIAN a été évalué, à chaque fois dans un délai de 5 demi-vies après administration, chez des patients devant utiliser des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) pour le traitement de la dysfonction érectile. Les deux études ont montré un doublement du risque au cours de cette période (ceci correspond à près de 4 jours pour le tadalafil).
Une NOIAN est un événement rare. Dans la population générale, sa fréquence chez les personnes âgées de ≥50 ans est estimée entre 2,3 et 10,2 cas pour 100 000 personnes par an. Sur la base des résultats des études susmentionnées, on estime que 3 cas supplémentaires pour 100 000 hommes par an sont attendus chez les hommes utilisant un inhibiteur de la PDE5 chaque semaine pour le traitement de la dysfonction érectile. Il n'existe pas de données épidémiologiques correspondantes concernant l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 dans l'indication de l'HTAP, c'est-à-dire lors d'une administration quotidienne continue.
Des cas de NOIAN ont également été rapportés dans le cadre de la surveillance du marché du tadalafil. La NOIAN s'accompagne d'une baisse de la vision, pouvant aller jusqu'à une perte permanente de la vision. Par conséquent, en cas de survenue de tels troubles de la vision chez un patient sous tadalafil, une NOIAN doit être prise en considération dans le diagnostic différentiel, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de NOIAN. Il s'agit notamment d'un âge de plus de 50 ans, de l'hypertension artérielle, du diabète, de l'hyperlipidémie, du tabagisme et des angiopathies coronariennes, ainsi que d'un faible rapport Cup/Disc («crowded disc»). Chez les patients ayant déjà présenté une NOIAN sur un œil, le risque de NOIAN sur l'autre œil est augmenté.
Les patients doivent être informés de ce risque et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de trouble visuel soudain d'un œil ou des deux yeux. L'utilisation de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients chez qui une NOIAN a déjà été diagnostiquée une fois.
Perte auditive
Des cas de déficience auditive ou de surdité soudaine pouvant être accompagnée d'acouphènes ont été rapportés lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être invité à consulter immédiatement un médecin en cas de déficience auditive ou de surdité soudaine.
Autres mesures de précaution
Des cas de priapisme ont été rapportés en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. Il est conseillé aux patients ayant des érections durant plus de 4 heures de consulter un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, il peut en résulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.
Yuvanci doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies prédisposant au priapisme (p.ex. une anémie drépanocytaire, un myélome multiple ou une leucémie) ou chez les patients atteints de déformation anatomique du pénis (p. ex une déviation, une fibrose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie).
La prise de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients prenant de façon concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou le ritonavir (voir «Interactions»).
La prise de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicie sur une longue durée (voir «Interactions»).
La sécurité et l'efficacité du tadalafil en association avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre Yuvanci avec ces médicaments.
L'efficacité et la sécurité de l'administration concomitante de tadalafil et de prostacycline ou de ses analogues n'ont pas été évaluées dans les essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante avec Yuvanci.
Les patients présentant les maladies cardiovasculaires suivantes ont été exclus des études cliniques sur l'HTAP:
·valvulopathies aortiques et mitrales cliniquement pertinentes;
·péricardite constrictive;
·cardiomyopathie restrictive ou congestive;
·dysfonction ventriculaire gauche significative;
·arythmies menaçant le pronostic vital;
·coronaropathie symptomatique;
·hypotension (< 90/50 mmHg) ou hypertension non contrôlée.
Troubles des fonctions rénale et hépatique
L'utilisation du tadalafil doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en raison de l'augmentation de l'exposition au tadalafil (ASC), d'une expérience clinique limitée et de l'absence de la possibilité d'influencer la clairance par dialyse. Les patients présentant une cirrhose hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh) n'ont pas été étudiés, l'administration de Yuvanci n'est donc pas recommandée.
Excipients
Yuvanci contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit complet en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Compte tenu des propriétés connues du macitentan et du tadalafil, il ne devrait pas y avoir d'interactions pharmacocinétiques entre les composants de Yuvanci.
Sur la base des données de chaque principe actif, l'exposition à Yuvanci pourrait être augmentée en présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'administration concomitante de Yuvanci et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et le saquinavir) doit être évitée.
Sur la base des données de chaque principe actif, l'exposition à Yuvanci et l'efficacité de celui-ci pourraient être réduites en présence d'inducteurs puissants du CYP3A4. L'administration concomitante de Yuvanci et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine) doit être évitée.
Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les interactions pour chaque principe actif doivent être prises en compte.
Macitentan
Le métabolisme du macitentan en son métabolite actif est principalement catalysé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19.
À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif ne sont pas des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3, et le macitentan n'est pas un substrat de la P-gp et de la MDR-1.
À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif n'ont pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ni d'effet inhibiteur sur la plupart des transporteurs hépatiques ou rénaux de principes actifs, y compris la P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 et OAT3.
In vitro, à des concentrations intestinales cliniquement significatives, le macitentan inhibe la BCRP.
Des études spécifiques d'interactions médicamenteuses ont donné les résultats suivants:
Warfarine
L'administration répétée de 10 mg de macitentan une fois par jour après une dose unique de 25 mg de warfarine n'a pas eu d'influence sur la disponibilité de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ou de la R-warfarine. L'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio) n'a pas été affecté par le macitentan.
Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarol et la phénprocoumone.
Sildénafil
À l'état d'équilibre, l'exposition à 20 mg de sildénafil 3 fois par jour lors de l'administration concomitante de 10 mg de macitentan une fois par jour a été augmentée de 15 % en termes d'ASC et de 26 % en termes de Cmax. L'exposition au métabolite actif du sildénafil a été augmentée de 8 % en termes d'ASC et de 10 % en termes de Cmax lors de l'administration concomitante de macitentan. Le sildénafil, un substrat du CYP3A4, n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du macitentan (augmentation de l'ASC de 6 % et diminution de la Cmax de 1 %), tandis que l'ASC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont été réduites respectivement de 15 % et 18 %.
Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'efficacité et la sécurité du macitentan en association avec le sildénafil ont été démontrées dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'HTAP.
Kétoconazole
En présence de 400 mg par jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'exposition (valeur de l'ASC) à une dose orale unique de 10 mg de macitentan a augmenté d'environ deux fois. La Cmax a augmenté de 28 % en présence de kétoconazole. L'ASC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont diminué respectivement de 26 % et 51 %.
La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de Yuvanci avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone, le ritonavir et le saquinavir).
Fluconazole
Selon la modélisation Physiologically Based Pharmakokinetic (PBPK), l'exposition au macitentan peut être augmentée d'environ 3,8 fois en cas d'administration concomitante de 400 mg par jour de fluconazole, un inhibiteur double modéré du CYP3A4 et du CYP2C9.
Il est recommandé d'éviter l'administration concomitante avec des inhibiteurs doubles modérés du CYP3A4 et du CYP2C9 (p.ex. le fluconazole et l'amiodarone). Il est également recommandé d'éviter l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (p.ex. la ciprofloxacine, la cyclosporine, le diltiazem, l'érythromycine, le vérapamil) et un inhibiteur modéré du CYP2C9 (p.ex. le miconazole, la pipérine).
Ciclosporine A
Le traitement concomitant par 100 mg de ciclosporine A deux fois par jour, un inhibiteur combiné du CYP3A4 et de l'OATP, n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de l'exposition au macitentan (augmentation de l'ASC de 10 % et diminution de la Cmax de 3 %) ou à son métabolite actif (diminution de l'ASC et de la Cmax respectivement de 3 % et 4 %) à l'état d'équilibre.
Rifampicine
Le traitement concomitant par 600 mg de rifampicine par jour, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition au macitentan à l'état d'équilibre de 79 % en termes d'ASC et de 60 % en termes de Cmax, mais n'a eu aucun effet sur l'exposition au métabolite actif (aucune modification de l'ASC et augmentation de la Cmax de 17 %).
Une diminution de l'efficacité du macitentan en cas d'administration concomitante avec la rifampicine doit être prise en considération.
Contraceptifs hormonaux
L'administration de 10 mg de macitentan une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol).
Médicaments qui sont des substrats de la BCRP: le macitentan 10 mg une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du riociguat ou de la rosuvastatine administrés par voie orale (riociguat 1 mg; rosuvastatine 10 mg).
Tadalafil
Interactions pharmacocinétiques
Effets d' autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil
Inhibiteurs du cytochrome P450
Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4.
Des études ont montré que l'exposition au tadalafil est augmentée par les inhibiteurs du CYP3A4. En conséquence, Yuvanci n'est pas recommandé chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou le ritonavir (ainsi que le jus de pamplemousse).
Antifongiques azolés
Le kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du CYP3A4, a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil de 312 % et la Cmax de 22 % par rapport aux valeurs observées après l'administration de 20 mg de tadalafil seul.
Le kétoconazole (200 mg par jour) a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil de 107 % et la Cmax de 15 % par rapport aux valeurs observées après l'administration de 10 mg de tadalafil seul.
Inhibiteurs de protéase
Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre), un inhibiteur du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil de 32 %, avec une réduction de la Cmax de 30 % par rapport aux valeurs observées après l'administration de 20 mg de tadalafil seul.
Le ritonavir (200 mg deux fois par jour) a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil de 124 %, sans modification de la Cmax, par rapport aux valeurs observées après l'administration de 20 mg de tadalafil seul.
Même si d'autres interactions n'ont pas été étudiées, d'autres inhibiteurs du CYP3A4 sont susceptibles d'augmenter l'exposition au tadalafil de manière similaire.
Inducteurs du cytochrome P450
Yuvanci n'est pas recommandé chez les patients qui utilisent régulièrement des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine).
Rifampicine: l'ASC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88 % lors de d'administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4.
Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et potentiellement du CYP2C19, a réduit l'exposition systémique au tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % et la Cmax de 27 % après plusieurs administrations combinées.
Même si d'autres interactions n'ont pas été étudiées, une diminution de l'exposition au tadalafil est également attendue avec d'autres inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis.
Médicaments influençant le pH gastrique
L'administration concomitante d'un anti-acide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium) et de tadalafil n'a pas eu d'influence sur la biodisponibilité (ASC) du tadalafil (10 mg).
Une augmentation du pH gastrique induite par la nizatidine, un antagoniste des récepteurs H2, n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil (10 mg).
Effets du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le tadalafil ne devrait pas provoquer une inhibition ou une induction cliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisés par des isoformes du cytochrome P450 (CYP).
CYP1A2 (p.ex. la théophylline): le tadalafil (10 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la théophylline, un substrat du CYP1A2.
CYP2C9 (p.ex. la warfarine): le tadalafil (10 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'ASC de la S-warfarine et de la R-warfarine (substrat du CYP2C9), ni d'effet sur le taux de prothrombine induit par la warfarine.
CYP3A4 (p.ex. le midazolam, la lovastatine ou le bosentan): Le tadalafil (10 mg et 20 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition (ASC) au midazolam ou à la lovastatine. Le tadalafil (40 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) au bosentan, un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4, ou à ses métabolites.
Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine): l'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des sujets sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre (0,25 mg/jour).
Contraceptifs oraux: le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (ASC) à l'état d'équilibre de 26 % et la Cmax de 70 % par rapport aux contraceptifs oraux pris avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
Terbutaline: une augmentation de l'ASC et de la Cmax similaire à celle observée avec l'éthinylestradiol est attendue en cas d'administration de terbutaline par voie orale, probablement en raison de l'inhibition de la sulfatation intestinale par le tadalafil. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés
Des études cliniques ont montré que le tadalafil (5 mg, 10 mg et 20 mg) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés ou d'autres donneurs de NO. Par conséquent, l'administration de Yuvanci à des patients qui prennent des dérivés nitrés organiques, quelle que soit leur forme, ou d'autres donneurs de NO est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Dans une étude clinique, 150 personnes ayant reçu 20 mg de tadalafil par jour pendant 7 jours ont recu de la nitroglycérine par voie sublinguale à différents moments après la dernière prise de tadalafil. Lorsque la prise de nitroglycérine par voie sublinguale avait lieu dans les 24 heures qui suivaient la prise de tadalafil, l'effet hypotenseur était renforcé. Cette interaction n'était plus détectable si 48 heures s'étaient écoulées depuis la dernière prise de tadalafil. Si l'administration d'un dérivé nitré à un patient à qui du tadalafil a été prescrit, est jugée nécessaire sur le plan médical dans une situation où le pronostic vital est engagé, au moins 48 heures doivent être écoulées après la dernière prise de tadalafil avant d'envisager l'administration du dérivé nitré. Dans ces conditions, l'utilisation de dérivés nitrés ne doit se faire que sous surveillance médicale étroite avec un monitoring hémodynamique approprié.
Stimulateurs de la guanylate cyclase
Dans des modèles animaux, un effet additif sur la pression artérielle a été observé lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, était associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil et vardénafil). À des doses plus élevées, des effets suradditifs sur la pression artérielle systémique sont survenus dans certains cas. Une interaction comparable est également attendue avec le tadalafil. Par conséquent, Yuvanci ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
Antihypertenseurs
Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le tadalafil sont des vasodilatateurs systémiques légers. Des études de pharmacologie clinique ont évalué le potentiel du tadalafil à renforcer l'effet antihypertenseur de médicaments antihypertenseurs sélectionnés (amlodipine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, bendrofluazide, énalapril et métoprolol). En comparaison avec un placebo, de faibles baisses de la pression artérielle ont été observées après administration concomitante de tadalafil et de ces principes actifs.
Alphabloquants
La prudence est de mise lorsque des inhibiteurs de la PDE5 et des alphabloquants sont administrés simultanément. Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le tadalafil et les alphabloquants sont des vasodilatateurs aux propriétés antihypertensives. Un effet additif sur la pression artérielle peut être attendu en cas d'administration concomitante de vasodilatateurs. L'administration concomitante de tadalafil avec la doxazosine, l'alfuzosine et la tamsulosine a été évaluée dans des études de pharmacologie clinique (voir «Contre-indications»).
·Les patients traités par alphabloquants doivent être stables avant l'instauration d'un traitement par tadalafil. Chez les patients hémodynamiquement instables sous traitement par un alpha-bloquant en monothérapie, il existe un risque accru d'hypotension symptomatique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5.
·Chez les patients utilisant déjà un inhibiteur de la PDE5 à dose optimisée, le traitement par un alphabloquant doit être commencé à la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose de l'alphabloquant peut être associée à une diminution supplémentaire de la pression artérielle lors de la prise d'un inhibiteur de la PDE5.
Acide acétylsalicylique
Le tadalafil n'a pas eu d'influence sur le temps de saignement prolongé par l'acide acétylsalicylique.
Alcool
Les concentrations de tadalafil n'ont pas été modifiées trois heures après l'administration avec de l'alcool. De plus, l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg) n'a pas affecté les concentrations d'alcool (concentration sanguine maximale moyenne de 0,08 %).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Yuvanci chez la femme enceinte. Yuvanci est contre-indiqué pendant la grossesse ou chez les patientes susceptibles de tomber enceintes en raison de la tératogénicité observée dans les études chez l'animal avec le macitentan (voir «Données précliniques» et «Contre-indications»).
Macitentan
Une grossesse est contre-indiquée chez les patientes atteintes d'HTAP en raison du risque élevé de mortalité maternelle et fœtale. À ce jour, les données sur l'utilisation du macitentan chez la femme enceinte sont limitées. Le risque potentiel pour l'homme n'est pas encore connu. Les études chez l'animal ont montré une tératogénicité. Les femmes recevant du macitentan doivent être informées du risque de lésion fœtale. Le macitentan est contre-indiqué pendant la grossesse.
Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par Yuvanci ne doit être initié que si une grossesse est exclue, si des conseils appropriés sur les méthodes de contraception efficaces ont été donnés et si une contraception fiable est utilisée.
Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant un mois après l'arrêt du traitement par Yuvanci. Il est recommandé de réaliser des tests de grossesse mensuels pendant le traitement par Yuvanci afin de pouvoir détecter une grossesse précocement.
Tadalafil
Les données sur l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées.
Aucun signe de tératogénicité ou de toxicité pour l'embryon ou le fœtus n'a été observé chez le rat ou la souris (voir «Données précliniques»).
Yuvanci ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si Yuvanci passe dans le lait maternel chez l'être humain. Sur la base des données concernant chacun des principes actifs, le macitentan et le tadalafil, Yuvanci ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Macitentan
On ignore si le macitentan passe dans le lait maternel chez l'être humain. Chez le rat, le macitentan et ses métabolites ont été excrétés dans le lait maternel. L'utilisation du macitentan n'est pas recommandée chez la femme qui allaite.
Tadalafil
La possibilité de passage du tadalafil dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Yuvanci ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet de Yuvanci sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.
Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les informations sur la fertilité pour chaque principe actif doivent être prises en compte.
Macitentan
Le développement d'une atrophie tubulaire des testicules a été observé chez les animaux mâles après traitement par le macitentan (voir «Données précliniques»). Une diminution du nombre de spermatozoïdes a été observée chez les patients prenant des ARE. Le macitentan, comme les autres ARE, peut affecter la spermatogenèse chez les hommes.
Tadalafil
Des effets pouvant indiquer une altération de la fertilité ont été observés chez le chien (voir «Données précliniques»). Trois études ont été menées chez des hommes afin d'évaluer l'effet potentiel du tadalafil sur la spermatogenèse à la dose de 10 mg (une étude de 6 mois) ou de 20 mg (une étude de 6 mois et une étude de 9 mois) par jour. Dans deux de ces études, une diminution du nombre et de la concentration des spermatozoïdes a été observée en rapport avec le traitement par tadalafil; cette diminution n'est probablement pas cliniquement significative. Ces effets n'étaient pas liés à la modification d'autres valeurs, telles que la motilité, la morphologie et la FSH (hormone folliculo-stimulante).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur l'influence de Yuvanci sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Cependant, comme Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, le patient doit être informé des données relatives à chacun des principes actifs avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Le profil de sécurité global de Yuvanci est basé sur les données de l'étude menée en vue de l'autorisation de mise sur le marché de Yuvanci ainsi que sur les données de sécurité de chacun des principes actifs, le macitentan et le tadalafil. Les effets indésirables connus du macitentan et du tadalafil qui n'ont pas été observés dans l'étude A DUE sont présentés dans le tableau des effets indésirables, basé sur l'information professionnelle de chaque principe actif, le macitentan et le tadalafil.
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de Yuvanci est basé sur les données d'une étude clinique de phase 3 en double aveugle, contrôlée contre substance active (A DUE), et d'une étude d'extension en ouvert chez des patients atteints d'HTAP. Dans la partie en double aveugle de l'étude, 107 patients ont été traités par Yuvanci 10 mg/40 mg, 35 patients par 10 mg de macitentan en monothérapie et 44 patients avec 40 mg de tadalafil en monothérapie. La durée du traitement par Yuvanci pendant la phase en double aveugle de l'étude était de 16 semaines. 185 patients ont reçu Yuvanci pendant la phase en double aveugle ou en ouvert de l'étude. La médiane de l'exposition à Yuvanci au cours de l'étude combinée en double aveugle/extension en ouvert était de 59,9 semaines, avec une exposition moyenne de 63,2 semaines.
Les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez ≥10 % des patients traités par Yuvanci) issus des données de l'étude combinée en double aveugle/extension en ouvert ont été une anémie/une diminution de l'hémoglobine (22,2 %), un œdème/une rétention hydrique (17,3 %) et des céphalées (14,1 %).
La majorité des effets indésirables médicamenteux étaient d'intensité légère à modérée.
La fréquence des effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous a été déterminée sur la base des données combinées des études A DUE en double aveugle/en ouvert chez les patients ayant reçu Yuvanci pendant une durée médiane de 59,9 semaines.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA et par fréquence, concernent Yuvanci ainsi que le macitentan et le tadalafil séparément. Pour les effets indésirables observés avec plus d'un principe actif et avec Yuvanci, la fréquence la plus élevée est indiquée. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Anémie
Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez les patients atteints d'HTAP, l'incidence de l'anémie était de 18,7 % dans le bras Yuvanci, de 2,9 % dans le bras macitentan en monothérapie et de 2,3 % dans le bras tadalafil en monothérapie. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert, l'incidence de l'anémie était de 22,2 %.
Hypotension
Une hypotension a été associée à l'utilisation du macitentan. Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence de l'hypotension a été de 7,5 % dans le bras Yuvanci; aucun événement hypotonique n'a été rapporté dans les bras macitentan ou tadalafil. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert, l'incidence de l'hypotension était de 6,5 %.
Dans SERAPHIN, une étude à long terme en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, une hypotension a été observée chez 7,0 % des patients sous macitentan 10 mg et chez 4,4 % des patients sous placebo. Cela correspond à 3,5 événements pour 100 patients-années sous traitement par macitentan 10 mg contre 2,7 événements pour 100 patients-années sous placebo.
Œdème/rétention hydrique
Les œdèmes/la rétention hydrique ont été associés à l'administration d'ARE et sont également des manifestations cliniques d'insuffisance cardiaque droite et d'HTAP sous-jacente. Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des œdèmes/de la rétention hydrique était de 20,6 % dans le bras Yuvanci, de 14,3 % dans le bras macitentan en monothérapie et de 15,9 % dans le bras tadalafil en monothérapie. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert, l'incidence des œdèmes/de la rétention hydrique était de 17,3 %.
Dans SERAPHIN, une étude à long terme en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des œdèmes en tant qu'événement indésirable a été de 11,0 événements pour 100 patients-années sous macitentan 10 mg, contre 12,5 événements pour 100 patients-années sous placebo. L'incidence des œdèmes/de la rétention hydrique chez les sujets âgés était de 15,3 événements pour 100 patients-années avec le macitentan 10 mg, contre 17,7 événements pour 100 patients-années avec le placebo.
Modification des paramètres biologiques
Taux d'aminotransférases hépatiques
Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence d'une augmentation des taux d'aminotransférases hépatiques ≥3 × LSN était de 1,0 % dans le bras Yuvanci et de 4,5 % dans le bras tadalafil en monothérapie. Il n'y a pas eu d'augmentation des taux d'aminotransférases hépatiques ≥3 × LSN dans le bras macitentan en monothérapie. L'incidence des augmentations des taux d'aminotransférases hépatiques ≥8 × LSN était de 1,0 % dans le bras Yuvanci. Il n'y a pas eu d'augmentation des taux d'aminotransférases hépatiques ≥8 × LSN dans le bras macitentan en monothérapie ni dans le bras tadalafil en monothérapie. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert, l'incidence des augmentations des aminotransférases ≥3 × LSN était de 3,4 % et l'incidence des augmentations des aminotransférases ≥8 × LSN était de 1,1 %. Dans une étude en double aveugle, l'incidence des augmentations des aminotransférases (ALAT/ASAT) > 3 × LSN a été de 3,4 % chez les patients atteints d'HTAP traités par 10 mg de macitentan et de 4,5 % chez les patients sous placebo. Des augmentations > 5 × LSN sont survenues chez 2,5 % des patients traités par 10 mg de macitentan et chez 2 % des patients sous placebo. L'incidence des augmentations des aminotransférases > 8 × LSN était de 2,1 % sous traitement par 10 mg de macitentan et de 0,4 % dans le groupe placebo.
Hémoglobine
Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, la diminution moyenne de la concentration d'hémoglobine était de 1,39 g/dl dans le bras Yuvanci, de 0,68 g/dl dans le bras macitentan en monothérapie et de 0,08 g/dl dans le bras tadalafil en monothérapie. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, la diminution moyenne de la concentration d'hémoglobine était de 0,95 g/dl à la semaine 47 (106 patients) et de 0,56 g/dl à la semaine 120 (16 patients). Une diminution de l'hémoglobine à moins de 10 g/dl a été observée chez 13,8 % des patients traités par Yuvanci.
Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de macitentan 10 mg a été associée à une diminution moyenne de la concentration d'hémoglobine (Hb) de 1 g/dl par rapport au placebo. Une diminution du taux d'Hb à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur initiale a été rapportée chez 8,7 % des patients traités par macitentan 10 mg et chez 3,4 % des patients sous placebo.
Leucocytes
Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert avec Yuvanci menée chez des patients atteints d'HTAP, une diminution du nombre de leucocytes à moins de 2 × 109/l a été observée chez 2,9 % des patients traités par Yuvanci.
Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de macitentan 10 mg a été associée à une diminution du nombre moyen de leucocytes de 0,7 x 109/l par rapport à la valeur initiale et aucune modification n'a été observée avec le placebo.
Thrombocytes
Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, une diminution du nombre de plaquettes à moins de 50 × 109/l a été signalée chez 0,6 % des patients traités par Yuvanci. Une diminution du nombre de plaquettes à moins de 75 x 109/l a été observée chez 2,3 % des patients traités par Yuvanci.
Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de macitentan 10 mg a été associée à une diminution du nombre moyen de plaquettes de 17 x 109/l par rapport à une diminution moyenne de 11 x 109/l chez les patients traités par placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Il n'y a pas d'expérience de surdosage aigu de Yuvanci chez l'homme. Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, le risque d'un surdosage pour chaque principe actif doit être pris en compte.
Traitement
En cas de surdosage de Yuvanci, les mesures habituelles de soutien doivent être prises si nécessaire. Sur la base des données relatives aux composants individuels, il est peu probable que la dialyse soit efficace.

Propriétés/Effets

Code ATC
C02KX54
Mécanisme d'action
Yuvanci est un traitement combiné sous forme d'un comprimé unique qui contient deux principes actifs ayant des mécanismes d'action synergiques pour améliorer l'hypertension artérielle pulmonaire: le macitentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE), et le tadalafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5i) (voir «Données précliniques»). Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les mécanismes d'action de chaque principe actif doivent être pris en compte.
Macitentan
L'endothéline (ET)-1 et ses récepteurs (ETA et ETB) sont médiateurs de divers effets tels que vasoconstriction, fibrose, prolifération, hypertrophie et inflammation. Dans un état pathologique tel que l'HTAP, le système endothélial local est stimulé et impliqué dans l'hypertrophie vasculaire et les lésions des organes.
Le macitentan est un antagoniste double des récepteurs ETA et ETB, actif par voie orale, qui inhibe la liaison de l'ET-1 au récepteur. Le macitentan se lie avec une forte affinité et de manière durable aux récepteurs de l'ET des cellules du muscle lisse artériel du poumon humain.
Les propriétés physico-chimiques du macitentan favorisent la pénétration tissulaire, en particulier dans le tissu pulmonaire malade.
L'un des métabolites du macitentan est également pharmacologiquement actif sur les récepteurs ET et on estime que son activité in vitro est d'environ 20 % de celle de la substance mère.
Dans les modèles d'hypertension pulmonaire, le macitentan a réduit de manière sélective la pression pulmonaire moyenne sans modifier la pression artérielle systémique, a empêché l'hypertrophie artérielle pulmonaire et le remodelage ventriculaire droit, et a augmenté significativement le taux de survie.
Tadalafil
Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), une enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc).
La PDE5 est une enzyme qui se trouve dans les muscles lisses du corps caverneux, dans les muscles lisses des vaisseaux et des organes internes, dans le muscle squelettique, dans les plaquettes, dans les reins, les poumons et le cervelet.
L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et, par conséquent, à une diminution des concentrations de GMPc dans les muscles lisses des vaisseaux pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans les vaisseaux pulmonaires. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations de GMPc, ce qui entraîne une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation des vaisseaux pulmonaires.
L'effet du tadalafil est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases, notamment les PDE agissant sur le système cardiovasculaire:
·> 10 000 fois plus puissant que sur la PDE3, une enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins. La sélectivité accrue pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car l'enzyme PDE3 influence la contractilité cardiaque;
·> 10 000 fois plus puissant que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cœur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes du foie, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes);
·> 9000 fois plus puissant que sur la PDE8, la PDE9 et la PDE10;
·environ 700 fois plus puissant que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine et responsable de la phototransduction;
·14 fois plus puissant que sur la PDE11.
Pharmacodynamique
Macitentan
Chez des sujets sains, le macitentan a augmenté de façon dose-dépendante les concentrations plasmatiques de l'ET-1 après administration unique et répétée.
Dans une étude croisée à quatre permutations, randomisée, contrôlée contre placebo et avec un contrôle positif menée chez des sujets sains, des doses répétées de 10 mg et 30 mg de macitentan n'ont pas eu d'effet significatif sur l'intervalle QTc.
Tadalafil
L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été étudiée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport à l'état initial (p < 0,05). Cependant, des analyses post-hoc ont montré que les modifications des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires depuis l'inclusion dans le groupe de traitement par tadalafil 40 mg n'étaient pas significativement différentes du groupe placebo.
Chez des sujets sains, le tadalafil 20 mg n'a pas entraîné de modifications significatives de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (diminution maximale moyenne de 1,6 et 0,8 mmHg, respectivement) et de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (diminution maximale moyenne de 0,2 et 4,6 mmHg, respectivement), ni de modification significative de la fréquence cardiaque par rapport au placebo.
Dans une étude évaluant les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Dans toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %)
Efficacité clinique
Efficacité de Yuvanci chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
L'efficacité de Yuvanci a été démontrée dans une étude multinationale, multicentrique, en double aveugle, adaptative, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée contre substance active [NCT03904693 (A DUE)] menée chez 187 patients atteints d'HTAP (OMS FC II-III). L'étude a été conçue de façon à comparer l'efficacité et la sécurité de Yuvanci à celles du macitentan ou du tadalafil en monothérapie. Les patients avec une résistance vasculaire pulmonaire (RVP) d'au moins 240 dyn s/cm5 ont été randomisés et ont reçu Yuvanci (n = 108), 10 mg de macitentan en monothérapie (n = 35) ou 40 mg de tadalafil en monothérapie (n = 44) une fois par jour.
Les patients traités pendant la phase en double aveugle (n = 186) étaient naïfs de traitement (52,7 %) ou recevaient un ARE (17,2 %) ou une PDE5i (30,1 %). L'efficacité a été démontrée dans une population de patients atteints d'HTAP, qui incluait des patients atteints d'HTAP idiopathique (50,5 %), d'HTAP héréditaire (4,8 %), d'HTAP associée à des collagénoses (34,9 %) ou d'HTAP associée à des cardiopathies congénitales (3,2 %). L'âge moyen était de 50,2 ans (intervalle: 18 à 80), 20,4 % des patients étaient âgés de ≥65 ans, 22 % étaient des hommes et 61,8 % étaient blancs. À l'inclusion, 51,1 % des patients étaient en classe fonctionnelle OMS II et 48,9 % en classe fonctionnelle OMS III.
Les patients qui ne recevaient pas de dose thérapeutique de PDE5i à l'inclusion, ont suivi une période de titration d'une semaine avec le tadalafil 20 mg (avec ou sans macitentan 10 mg).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la variation de la RVP à 16 semaines par rapport à l'inclusion, en comparaison avec chaque composant en monothérapie. La distance parcourue en 6 minutes (6MWD) était le principal critère d'évaluation secondaire mesuré en tant que changement entre l'état initial et la semaine 16.
Hémodynamique
Le traitement par Yuvanci a entraîné un effet statistiquement très significatif et cliniquement significatif de 0,71 (CL à 95 % 0,61, 0,82, p < 0,0001), ce qui correspond à une réduction de 29 % de la RVP par rapport au macitentan, et de 0,72 (CL à 95 % 0,64, 0,80, p < 0,0001), ce qui correspond à une réduction de 28 % de la RVP par rapport au tadalafil.
L'efficacité de Yuvanci dans la RVP était identique dans tous les sous-groupes en termes d'âge, de sexe, de couleur de peau/origine ethnique, de région géographique et d'état initial de CF de l'OMS. De plus, une efficacité cohérente a été observée chez les patients non traités ou ayant déjà reçu un ARE ou une PDE5i.
L'effet de Yuvanci sur la mortalité n'a pas été étudié.
Capacité physique
Le critère d'évaluation secondaire, la distance parcourue en 6 minutes (6MWD), n'a pas été atteint. L'effet du traitement sur la variation du 6MWD par rapport à l'état initial était de 16 m (IC à 95 %: 17; 49, p = 0,38) comparé au macitentan et de 25 m (IC à 95 %: 1; 52, p = 0,06) comparé au tadalafil.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité des deux principes actifs de Yuvanci était comparable à la co-administration du macitentan 10 mg et du tadalafil 40 mg; la bioéquivalence a été déterminée après administration d'une dose unique chez des sujets sains (N = 162). La bioéquivalence de Yuvanci (10 mg de macitentan/20 mg de tadalafil) a également été observée chez 40 paticipants pour chacun des principes actifs (10 mg de macitentan et 20 mg de tadalafil). Aucune influence des aliments sur la pharmacocinétique du macitentan n'a été observée lorsque Yuvanci (10 mg de macitentan/40 mg de tadalafil) a été administré avec un repas riche en graisses chez des sujets sains. L'ASC du tadalafil est restée inchangée, mais la Cmax a augmenté de 45 %. L'augmentation de la Cmax du tadalafil n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du macitentan 10 mg et du tadalafil 20 mg n'a été observée lors de l'administration de Yuvanci (10 mg de macitentan/20 mg de tadalafil) à des sujets sains après un repas riche en graisses et hautement calorique. Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les effets pharmacocinétiques de chaque principe actif doivent être pris en compte.
Absorption
Macitentan
La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif a été principalement testée chez des sujets sains.
L'exposition au macitentan chez les patients atteints d'HTAP était environ 1,3 fois plus élevée en termes d'ASC et de Cmax que chez les sujets sains. L'exposition du métabolite actif, dont l'efficacité est environ 5 fois plus faible que celle du macitentan, a été (exprimée en termes d'ASC et de Cmax) environ 1,3 fois plus élevée chez les patients que chez les sujets sains. La pharmacocinétique du macitentan n'est pas influencée par le degré de sévérité de la maladie chez les patients atteints d'HTAP. Après administration multiple, la pharmacocinétique du macitentan est proportionnelle à la dose à une dose inférieure ou égale à 10 mg.
La concentration plasmatique maximale de macitentan a été atteinte environ 8 heures après l'administration. Par la suite, la concentration plasmatique du macitentan et de son métabolite actif a diminué lentement. La demi-vie d'élimination apparente était respectivement d'environ 16 et 48 heures.
Chez les sujets sains, la disponibilité du macitentan et de son métabolite actif reste inchangée lors de la prise concomitante de nourriture. Par conséquent, le macitentan peut être pris aussi bien pendant qu'en dehors des repas.
Tadalafil
Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, qui n'avaient pas reçu de traitement concomitant par bosentan, l'exposition moyenne au tadalafil à l'état d'équilibre était de 26 % supérieure à celle observée chez les sujets sains après une dose de 40 mg. Aucune différence cliniquement significative de la Cmax n'a été observée par rapport aux sujets sains. Les résultats indiquent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients présentant une hypertension pulmonaire que chez les sujets sains.
Le tadalafil est bien absorbé après administration orale et la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne est atteinte en un temps médian de 4 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.
Lors d'une prise de 20 mg ou de 40 mg de tadalafil une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes en 5 jours et l'exposition a correspondu à environ 1,5 fois l'exposition obtenue après la prise d'une dose unique.
Chez les sujets sains, l'exposition au tadalafil (ASC) augmente proportionnellement à la dose sur un intervalle de doses allant de 2,5 à 20 mg. Entre 20 mg et 40 mg, l'augmentation observée de l'exposition a été moins que proportionnelle.
La vitesse et le degré d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l'alimentation et le tadalafil peut donc être pris pendant les repas ou en dehors des repas. L'heure des prises (administration d'une dose unique de 10 mg le matin ou le soir) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la vitesse et le degré d'absorption.
Distribution
Macitentan
Le macitentan et son métabolite actif ACT-132577 présentent une bonne distribution tissulaire, comme le montre le volume apparent de distribution (Vss/F) d'environ 50 l et 40 l, respectivement.
Le macitentan et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l'albumine et dans une moindre mesure à l'alpha-1 glycoprotéine acide.
Tadalafil
Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l à l'état d'équilibre, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas affectée par une insuffisance rénale.
Moins de 0,0005 % de la dose administrée était présente dans le liquide séminal des sujets sains.
Métabolisme
Macitentan
Le macitentan est métabolisé par quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du sulfamide conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4, avec une contribution plus faible du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et peut contribuer à l'effet pharmacologique.
D'autres voies métaboliques conduisent à la formation de produits pharmacologiquement inactifs. Dans ces cas, le CYP2C9 joue un rôle prédominant, tandis que la participation du CYP2C8, du CYP2C19 et du CYP3A4 est moins importante.
Tadalafil
Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP3A4. Le principal métabolite circulant est le méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins efficace que le tadalafil sur la PDE5. Une efficacité clinique du métabolite n'est donc pas attendue aux concentrations détectées.
Élimination
Macitentan
Le macitentan subit un métabolisme important avant son élimination. L'élimination se fait principalement par voie urinaire, ce qui représente environ 50 % de la dose.
Tadalafil
Chez les sujets sains, la clairance moyenne du tadalafil à l'état d'équilibre après administration orale était de 3,4 l/h et la demi-vie terminale moyenne était de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement éliminé sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les fèces (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, des données pharmacocinétiques sur chacun des principes actifs de Yuvanci sont disponibles.
Macitentan
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan ont diminué respectivement de 21 %, 34 % et 6 % et celles du métabolite actif respectivement de 20 %, 25 % et 25 %. Cette diminution n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Tadalafil
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), l'ASC du tadalafil ne s'est pas distinguée de manière cliniquement significative de celle observée chez les sujets sains. On ne dispose pas de données sur l'administration de doses > 10 mg de tadalafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir également «Contre-indications»).
Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'ont pas été étudiés.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, des données pharmacocinétiques sur chacun des principes actifs de Yuvanci sont disponibles.
Macitentan
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan et de son métabolite actif ont été augmentées respectivement d'un facteur 1,3 et 1,6. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Tadalafil
Dans les études de pharmacologie clinique menées avec des doses uniques de tadalafil (5 à 20 mg), une exposition au tadalafil (ASC) environ 2 fois plus élevée a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min) ainsi que chez des patients dialysés présentant une insuffisance rénale terminale. La Cmax était supérieure de 41 % à celle observée chez les sujets sains. L'hémodialyse ne contribue que de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
En raison de l'augmentation de l'exposition au tadalafil (ASC) et compte tenu de l'expérience clinique limitée et de l'impossibilité d'influencer la clairance par dialyse, le tadalafil n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les patients âgés.
Tadalafil
Des hommes âgés sains (65 ans ou plus) ont présenté une clairance plus faible après administration orale de tadalafil, ce qui a eu pour conséquence une augmentation de l'ASC de 25 % par rapport à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.
Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
Autres populations de patients
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée dans d'autres populations de patients. Cependant, des données provenant d'autres populations de patients sont disponibles pour chacun des principes actifs de Yuvanci.
Macitentan
L'âge, l'origine ethnique caucasienne ou asiatique ou le sexe n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif.
Tadalafil
Patients diabétiques
L'exposition (ASC) à 10 mg de tadalafil chez les patients diabétiques était environ 19 % inférieure à celle observée chez des sujets sains.
Origine ethnique
Les études n'ont montré aucune différence de l'exposition au tadalafil en fonction de l'origine ethnique.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative de l'exposition entre les sujets sains de sexe masculin et féminin n'a été observée après administration de doses uniques ou de doses multiples de tadalafil.

Données précliniques

Compte tenu de l'expérience clinique de longue date de l'utilisation concomitante d'ARE et d'inhibiteurs de la PDE5, aucune étude préclinique n'a été réalisée avec Yuvanci.
Macitentan
Les études de toxicité réalisées chez la souris, le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 39 semaines, avec administration répétée d'une dose 2 à 6 fois supérieure à la dose thérapeutique humaine de 10 mg par jour, n'ont montré aucun effet néfaste.
Chez le chien, le macitentan a réduit la pression artérielle à une concentration plasmatique similaire à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. À une concentration plasmatique humaine 17 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, un épaississement de l'intima des artères coronaires a été observé après 4 à 39 semaines de traitement. En raison de la sensibilité spécifique de l'espèce et de la marge de sécurité, cette observation n'est pas considérée comme significative pour l'homme.
Toxicité à long terme
Au cours d'études de toxicité à long terme réalisées chez la souris, le rat et le chien, aucune toxicité hépatique n'a été observée à une concentration plasmatique 12 à 116 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité sur 2 ans n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène à une concentration plasmatique 18 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez le rat et 116 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez la souris.
Une dilatation tubulaire réversible des testicules a été observée dans des études de toxicité chronique à une concentration plasmatique 7 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez le rat et 23 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez le chien. Après 2 ans de traitement à une concentration plasmatique 4 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, des atrophies tubulaires des testicules ont été observées chez le rat.
Toxicité pour la reproduction
Le macitentan n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles à une concentration plasmatique 18 à 44 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine et n'a eu aucun effet sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les rats mâles.
Chez la souris, aucun effet indésirable sur les testicules n'a été observé après 2 ans de traitement.
Le macitentan s'est révélé tératogène à tous les dosages testés chez le lapin et le rat. Des anomalies cardiovasculaires et des anomalies de fusion de l'arc maxillaire ont été observées chez ces deux espèces.
L'administration de macitentan à des rats femelles à la fin de la gestation et pendant la lactation a réduit le taux de survie et la capacité de reproduction des jeunes animaux à une concentration plasmatique 5 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
Le traitement des jeunes rats du 4e au 114e jour postnatal a entraîné une réduction de la prise de poids et une atrophie tubulaire des testicules à une concentration plasmatique 7 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. La fertilité n'a pas été affectée.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Le macitentan n'a pas été génotoxique dans une série standard d'études in vitro et in vivo. In vivo, le macitentan n'a pas été phototoxique.
Tadalafil
Génotoxicité / Carcinogénicité / Toxicité pour la reproduction
Les données précliniques obtenues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et le potentiel carcinogène n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme.
Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de fœtotoxicité n'a été observé chez des rats ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg de tadalafil par jour. Dans une étude de développement pré- et postnatal effectuée chez le rat, la dose la plus élevée à laquelle aucun effet toxicologique n'a été observé a été de 30 mg/kg/jour. Chez des rates gravides, l'ASC de la substance libre calculée à cette dose était environ 18 fois plus élevée que l'ASC déterminée chez l'homme à une dose de 20 mg.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles montrent que le tadalafil est excrété dans le lait des animaux.
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée. Les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil à des doses de 25 mg/kg/jour et plus ont présenté des modifications de l'épithélium des tubes séminifères, entraînant une diminution de la spermatogenèse chez certains chiens.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger de l'humidité.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69446 (Swissmedic).

Présentation

Yuvanci 10 mg/40 mg: 30 comprimés pelliculés [B]

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug

Mise à jour de l’information

Juin 2024