Propriétés/Effets

Code ATC
C02KX54
Mécanisme d'action
Yuvanci est un traitement combiné sous forme d'un comprimé unique qui contient deux principes actifs ayant des mécanismes d'action synergiques pour améliorer l'hypertension artérielle pulmonaire: le macitentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE), et le tadalafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5i) (voir «Données précliniques»). Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les mécanismes d'action de chaque principe actif doivent être pris en compte.
Macitentan
L'endothéline (ET)-1 et ses récepteurs (ETA et ETB) sont médiateurs de divers effets tels que vasoconstriction, fibrose, prolifération, hypertrophie et inflammation. Dans un état pathologique tel que l'HTAP, le système endothélial local est stimulé et impliqué dans l'hypertrophie vasculaire et les lésions des organes.
Le macitentan est un antagoniste double des récepteurs ETA et ETB, actif par voie orale, qui inhibe la liaison de l'ET-1 au récepteur. Le macitentan se lie avec une forte affinité et de manière durable aux récepteurs de l'ET des cellules du muscle lisse artériel du poumon humain.
Les propriétés physico-chimiques du macitentan favorisent la pénétration tissulaire, en particulier dans le tissu pulmonaire malade.
L'un des métabolites du macitentan est également pharmacologiquement actif sur les récepteurs ET et on estime que son activité in vitro est d'environ 20 % de celle de la substance mère.
Dans les modèles d'hypertension pulmonaire, le macitentan a réduit de manière sélective la pression pulmonaire moyenne sans modifier la pression artérielle systémique, a empêché l'hypertrophie artérielle pulmonaire et le remodelage ventriculaire droit, et a augmenté significativement le taux de survie.
Tadalafil
Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), une enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc).
La PDE5 est une enzyme qui se trouve dans les muscles lisses du corps caverneux, dans les muscles lisses des vaisseaux et des organes internes, dans le muscle squelettique, dans les plaquettes, dans les reins, les poumons et le cervelet.
L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et, par conséquent, à une diminution des concentrations de GMPc dans les muscles lisses des vaisseaux pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans les vaisseaux pulmonaires. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations de GMPc, ce qui entraîne une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation des vaisseaux pulmonaires.
L'effet du tadalafil est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases, notamment les PDE agissant sur le système cardiovasculaire:
·> 10 000 fois plus puissant que sur la PDE3, une enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins. La sélectivité accrue pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car l'enzyme PDE3 influence la contractilité cardiaque;
·> 10 000 fois plus puissant que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cœur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes du foie, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes);
·> 9000 fois plus puissant que sur la PDE8, la PDE9 et la PDE10;
·environ 700 fois plus puissant que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine et responsable de la phototransduction;
·14 fois plus puissant que sur la PDE11.
Pharmacodynamique
Macitentan
Chez des sujets sains, le macitentan a augmenté de façon dose-dépendante les concentrations plasmatiques de l'ET-1 après administration unique et répétée.
Dans une étude croisée à quatre permutations, randomisée, contrôlée contre placebo et avec un contrôle positif menée chez des sujets sains, des doses répétées de 10 mg et 30 mg de macitentan n'ont pas eu d'effet significatif sur l'intervalle QTc.
Tadalafil
L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été étudiée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport à l'état initial (p < 0,05). Cependant, des analyses post-hoc ont montré que les modifications des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires depuis l'inclusion dans le groupe de traitement par tadalafil 40 mg n'étaient pas significativement différentes du groupe placebo.
Chez des sujets sains, le tadalafil 20 mg n'a pas entraîné de modifications significatives de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (diminution maximale moyenne de 1,6 et 0,8 mmHg, respectivement) et de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (diminution maximale moyenne de 0,2 et 4,6 mmHg, respectivement), ni de modification significative de la fréquence cardiaque par rapport au placebo.
Dans une étude évaluant les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Dans toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %)
Efficacité clinique
Efficacité de Yuvanci chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
L'efficacité de Yuvanci a été démontrée dans une étude multinationale, multicentrique, en double aveugle, adaptative, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée contre substance active [NCT03904693 (A DUE)] menée chez 187 patients atteints d'HTAP (OMS FC II-III). L'étude a été conçue de façon à comparer l'efficacité et la sécurité de Yuvanci à celles du macitentan ou du tadalafil en monothérapie. Les patients avec une résistance vasculaire pulmonaire (RVP) d'au moins 240 dyn s/cm5 ont été randomisés et ont reçu Yuvanci (n = 108), 10 mg de macitentan en monothérapie (n = 35) ou 40 mg de tadalafil en monothérapie (n = 44) une fois par jour.
Les patients traités pendant la phase en double aveugle (n = 186) étaient naïfs de traitement (52,7 %) ou recevaient un ARE (17,2 %) ou une PDE5i (30,1 %). L'efficacité a été démontrée dans une population de patients atteints d'HTAP, qui incluait des patients atteints d'HTAP idiopathique (50,5 %), d'HTAP héréditaire (4,8 %), d'HTAP associée à des collagénoses (34,9 %) ou d'HTAP associée à des cardiopathies congénitales (3,2 %). L'âge moyen était de 50,2 ans (intervalle: 18 à 80), 20,4 % des patients étaient âgés de ≥65 ans, 22 % étaient des hommes et 61,8 % étaient blancs. À l'inclusion, 51,1 % des patients étaient en classe fonctionnelle OMS II et 48,9 % en classe fonctionnelle OMS III.
Les patients qui ne recevaient pas de dose thérapeutique de PDE5i à l'inclusion, ont suivi une période de titration d'une semaine avec le tadalafil 20 mg (avec ou sans macitentan 10 mg).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la variation de la RVP à 16 semaines par rapport à l'inclusion, en comparaison avec chaque composant en monothérapie. La distance parcourue en 6 minutes (6MWD) était le principal critère d'évaluation secondaire mesuré en tant que changement entre l'état initial et la semaine 16.
Hémodynamique
Le traitement par Yuvanci a entraîné un effet statistiquement très significatif et cliniquement significatif de 0,71 (CL à 95 % 0,61, 0,82, p < 0,0001), ce qui correspond à une réduction de 29 % de la RVP par rapport au macitentan, et de 0,72 (CL à 95 % 0,64, 0,80, p < 0,0001), ce qui correspond à une réduction de 28 % de la RVP par rapport au tadalafil.
L'efficacité de Yuvanci dans la RVP était identique dans tous les sous-groupes en termes d'âge, de sexe, de couleur de peau/origine ethnique, de région géographique et d'état initial de CF de l'OMS. De plus, une efficacité cohérente a été observée chez les patients non traités ou ayant déjà reçu un ARE ou une PDE5i.
L'effet de Yuvanci sur la mortalité n'a pas été étudié.
Capacité physique
Le critère d'évaluation secondaire, la distance parcourue en 6 minutes (6MWD), n'a pas été atteint. L'effet du traitement sur la variation du 6MWD par rapport à l'état initial était de 16 m (IC à 95 %: 17; 49, p = 0,38) comparé au macitentan et de 25 m (IC à 95 %: 1; 52, p = 0,06) comparé au tadalafil.