InteractionsCompte tenu des propriétés connues du macitentan et du tadalafil, il ne devrait pas y avoir d'interactions pharmacocinétiques entre les composants de Yuvanci.
Sur la base des données de chaque principe actif, l'exposition à Yuvanci pourrait être augmentée en présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'administration concomitante de Yuvanci et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et le saquinavir) doit être évitée.
Sur la base des données de chaque principe actif, l'exposition à Yuvanci et l'efficacité de celui-ci pourraient être réduites en présence d'inducteurs puissants du CYP3A4. L'administration concomitante de Yuvanci et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine) doit être évitée.
Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les interactions pour chaque principe actif doivent être prises en compte.
Macitentan
Le métabolisme du macitentan en son métabolite actif est principalement catalysé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19.
À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif ne sont pas des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3, et le macitentan n'est pas un substrat de la P-gp et de la MDR-1.
À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif n'ont pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ni d'effet inhibiteur sur la plupart des transporteurs hépatiques ou rénaux de principes actifs, y compris la P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 et OAT3.
In vitro, à des concentrations intestinales cliniquement significatives, le macitentan inhibe la BCRP.
Des études spécifiques d'interactions médicamenteuses ont donné les résultats suivants:
Warfarine
L'administration répétée de 10 mg de macitentan une fois par jour après une dose unique de 25 mg de warfarine n'a pas eu d'influence sur la disponibilité de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ou de la R-warfarine. L'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio) n'a pas été affecté par le macitentan.
Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarol et la phénprocoumone.
Sildénafil
À l'état d'équilibre, l'exposition à 20 mg de sildénafil 3 fois par jour lors de l'administration concomitante de 10 mg de macitentan une fois par jour a été augmentée de 15 % en termes d'ASC et de 26 % en termes de Cmax. L'exposition au métabolite actif du sildénafil a été augmentée de 8 % en termes d'ASC et de 10 % en termes de Cmax lors de l'administration concomitante de macitentan. Le sildénafil, un substrat du CYP3A4, n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du macitentan (augmentation de l'ASC de 6 % et diminution de la Cmax de 1 %), tandis que l'ASC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont été réduites respectivement de 15 % et 18 %.
Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'efficacité et la sécurité du macitentan en association avec le sildénafil ont été démontrées dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'HTAP.
Kétoconazole
En présence de 400 mg par jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'exposition (valeur de l'ASC) à une dose orale unique de 10 mg de macitentan a augmenté d'environ deux fois. La Cmax a augmenté de 28 % en présence de kétoconazole. L'ASC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont diminué respectivement de 26 % et 51 %.
La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de Yuvanci avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone, le ritonavir et le saquinavir).
Fluconazole
Selon la modélisation Physiologically Based Pharmakokinetic (PBPK), l'exposition au macitentan peut être augmentée d'environ 3,8 fois en cas d'administration concomitante de 400 mg par jour de fluconazole, un inhibiteur double modéré du CYP3A4 et du CYP2C9.
Il est recommandé d'éviter l'administration concomitante avec des inhibiteurs doubles modérés du CYP3A4 et du CYP2C9 (p.ex. le fluconazole et l'amiodarone). Il est également recommandé d'éviter l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (p.ex. la ciprofloxacine, la cyclosporine, le diltiazem, l'érythromycine, le vérapamil) et un inhibiteur modéré du CYP2C9 (p.ex. le miconazole, la pipérine).
Ciclosporine A
Le traitement concomitant par 100 mg de ciclosporine A deux fois par jour, un inhibiteur combiné du CYP3A4 et de l'OATP, n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de l'exposition au macitentan (augmentation de l'ASC de 10 % et diminution de la Cmax de 3 %) ou à son métabolite actif (diminution de l'ASC et de la Cmax respectivement de 3 % et 4 %) à l'état d'équilibre.
Rifampicine
Le traitement concomitant par 600 mg de rifampicine par jour, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition au macitentan à l'état d'équilibre de 79 % en termes d'ASC et de 60 % en termes de Cmax, mais n'a eu aucun effet sur l'exposition au métabolite actif (aucune modification de l'ASC et augmentation de la Cmax de 17 %).
Une diminution de l'efficacité du macitentan en cas d'administration concomitante avec la rifampicine doit être prise en considération.
Contraceptifs hormonaux
L'administration de 10 mg de macitentan une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol).
Médicaments qui sont des substrats de la BCRP: le macitentan 10 mg une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du riociguat ou de la rosuvastatine administrés par voie orale (riociguat 1 mg; rosuvastatine 10 mg).
Tadalafil
Interactions pharmacocinétiques
Effets d' autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil
Inhibiteurs du cytochrome P450
Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4.
Des études ont montré que l'exposition au tadalafil est augmentée par les inhibiteurs du CYP3A4. En conséquence, Yuvanci n'est pas recommandé chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou le ritonavir (ainsi que le jus de pamplemousse).
Antifongiques azolés
Le kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du CYP3A4, a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil de 312 % et la Cmax de 22 % par rapport aux valeurs observées après l'administration de 20 mg de tadalafil seul.
Le kétoconazole (200 mg par jour) a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil de 107 % et la Cmax de 15 % par rapport aux valeurs observées après l'administration de 10 mg de tadalafil seul.
Inhibiteurs de protéase
Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre), un inhibiteur du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil de 32 %, avec une réduction de la Cmax de 30 % par rapport aux valeurs observées après l'administration de 20 mg de tadalafil seul.
Le ritonavir (200 mg deux fois par jour) a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil de 124 %, sans modification de la Cmax, par rapport aux valeurs observées après l'administration de 20 mg de tadalafil seul.
Même si d'autres interactions n'ont pas été étudiées, d'autres inhibiteurs du CYP3A4 sont susceptibles d'augmenter l'exposition au tadalafil de manière similaire.
Inducteurs du cytochrome P450
Yuvanci n'est pas recommandé chez les patients qui utilisent régulièrement des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine).
Rifampicine: l'ASC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88 % lors de d'administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4.
Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et potentiellement du CYP2C19, a réduit l'exposition systémique au tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % et la Cmax de 27 % après plusieurs administrations combinées.
Même si d'autres interactions n'ont pas été étudiées, une diminution de l'exposition au tadalafil est également attendue avec d'autres inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis.
Médicaments influençant le pH gastrique
L'administration concomitante d'un anti-acide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium) et de tadalafil n'a pas eu d'influence sur la biodisponibilité (ASC) du tadalafil (10 mg).
Une augmentation du pH gastrique induite par la nizatidine, un antagoniste des récepteurs H2, n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil (10 mg).
Effets du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le tadalafil ne devrait pas provoquer une inhibition ou une induction cliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisés par des isoformes du cytochrome P450 (CYP).
CYP1A2 (p.ex. la théophylline): le tadalafil (10 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la théophylline, un substrat du CYP1A2.
CYP2C9 (p.ex. la warfarine): le tadalafil (10 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'ASC de la S-warfarine et de la R-warfarine (substrat du CYP2C9), ni d'effet sur le taux de prothrombine induit par la warfarine.
CYP3A4 (p.ex. le midazolam, la lovastatine ou le bosentan): Le tadalafil (10 mg et 20 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition (ASC) au midazolam ou à la lovastatine. Le tadalafil (40 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) au bosentan, un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4, ou à ses métabolites.
Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine): l'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des sujets sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre (0,25 mg/jour).
Contraceptifs oraux: le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (ASC) à l'état d'équilibre de 26 % et la Cmax de 70 % par rapport aux contraceptifs oraux pris avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
Terbutaline: une augmentation de l'ASC et de la Cmax similaire à celle observée avec l'éthinylestradiol est attendue en cas d'administration de terbutaline par voie orale, probablement en raison de l'inhibition de la sulfatation intestinale par le tadalafil. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés
Des études cliniques ont montré que le tadalafil (5 mg, 10 mg et 20 mg) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés ou d'autres donneurs de NO. Par conséquent, l'administration de Yuvanci à des patients qui prennent des dérivés nitrés organiques, quelle que soit leur forme, ou d'autres donneurs de NO est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Dans une étude clinique, 150 personnes ayant reçu 20 mg de tadalafil par jour pendant 7 jours ont recu de la nitroglycérine par voie sublinguale à différents moments après la dernière prise de tadalafil. Lorsque la prise de nitroglycérine par voie sublinguale avait lieu dans les 24 heures qui suivaient la prise de tadalafil, l'effet hypotenseur était renforcé. Cette interaction n'était plus détectable si 48 heures s'étaient écoulées depuis la dernière prise de tadalafil. Si l'administration d'un dérivé nitré à un patient à qui du tadalafil a été prescrit, est jugée nécessaire sur le plan médical dans une situation où le pronostic vital est engagé, au moins 48 heures doivent être écoulées après la dernière prise de tadalafil avant d'envisager l'administration du dérivé nitré. Dans ces conditions, l'utilisation de dérivés nitrés ne doit se faire que sous surveillance médicale étroite avec un monitoring hémodynamique approprié.
Stimulateurs de la guanylate cyclase
Dans des modèles animaux, un effet additif sur la pression artérielle a été observé lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, était associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil et vardénafil). À des doses plus élevées, des effets suradditifs sur la pression artérielle systémique sont survenus dans certains cas. Une interaction comparable est également attendue avec le tadalafil. Par conséquent, Yuvanci ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
Antihypertenseurs
Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le tadalafil sont des vasodilatateurs systémiques légers. Des études de pharmacologie clinique ont évalué le potentiel du tadalafil à renforcer l'effet antihypertenseur de médicaments antihypertenseurs sélectionnés (amlodipine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, bendrofluazide, énalapril et métoprolol). En comparaison avec un placebo, de faibles baisses de la pression artérielle ont été observées après administration concomitante de tadalafil et de ces principes actifs.
Alphabloquants
La prudence est de mise lorsque des inhibiteurs de la PDE5 et des alphabloquants sont administrés simultanément. Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le tadalafil et les alphabloquants sont des vasodilatateurs aux propriétés antihypertensives. Un effet additif sur la pression artérielle peut être attendu en cas d'administration concomitante de vasodilatateurs. L'administration concomitante de tadalafil avec la doxazosine, l'alfuzosine et la tamsulosine a été évaluée dans des études de pharmacologie clinique (voir «Contre-indications»).
·Les patients traités par alphabloquants doivent être stables avant l'instauration d'un traitement par tadalafil. Chez les patients hémodynamiquement instables sous traitement par un alpha-bloquant en monothérapie, il existe un risque accru d'hypotension symptomatique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5.
·Chez les patients utilisant déjà un inhibiteur de la PDE5 à dose optimisée, le traitement par un alphabloquant doit être commencé à la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose de l'alphabloquant peut être associée à une diminution supplémentaire de la pression artérielle lors de la prise d'un inhibiteur de la PDE5.
Acide acétylsalicylique
Le tadalafil n'a pas eu d'influence sur le temps de saignement prolongé par l'acide acétylsalicylique.
Alcool
Les concentrations de tadalafil n'ont pas été modifiées trois heures après l'administration avec de l'alcool. De plus, l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg) n'a pas affecté les concentrations d'alcool (concentration sanguine maximale moyenne de 0,08 %).
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