Pharmacocinétique

La biodisponibilité des deux principes actifs de Yuvanci était comparable à la co-administration du macitentan 10 mg et du tadalafil 40 mg; la bioéquivalence a été déterminée après administration d'une dose unique chez des sujets sains (N = 162). La bioéquivalence de Yuvanci (10 mg de macitentan/20 mg de tadalafil) a également été observée chez 40 paticipants pour chacun des principes actifs (10 mg de macitentan et 20 mg de tadalafil). Aucune influence des aliments sur la pharmacocinétique du macitentan n'a été observée lorsque Yuvanci (10 mg de macitentan/40 mg de tadalafil) a été administré avec un repas riche en graisses chez des sujets sains. L'ASC du tadalafil est restée inchangée, mais la Cmax a augmenté de 45 %. L'augmentation de la Cmax du tadalafil n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du macitentan 10 mg et du tadalafil 20 mg n'a été observée lors de l'administration de Yuvanci (10 mg de macitentan/20 mg de tadalafil) à des sujets sains après un repas riche en graisses et hautement calorique. Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les effets pharmacocinétiques de chaque principe actif doivent être pris en compte.
Absorption
Macitentan
La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif a été principalement testée chez des sujets sains.
L'exposition au macitentan chez les patients atteints d'HTAP était environ 1,3 fois plus élevée en termes d'ASC et de Cmax que chez les sujets sains. L'exposition du métabolite actif, dont l'efficacité est environ 5 fois plus faible que celle du macitentan, a été (exprimée en termes d'ASC et de Cmax) environ 1,3 fois plus élevée chez les patients que chez les sujets sains. La pharmacocinétique du macitentan n'est pas influencée par le degré de sévérité de la maladie chez les patients atteints d'HTAP. Après administration multiple, la pharmacocinétique du macitentan est proportionnelle à la dose à une dose inférieure ou égale à 10 mg.
La concentration plasmatique maximale de macitentan a été atteinte environ 8 heures après l'administration. Par la suite, la concentration plasmatique du macitentan et de son métabolite actif a diminué lentement. La demi-vie d'élimination apparente était respectivement d'environ 16 et 48 heures.
Chez les sujets sains, la disponibilité du macitentan et de son métabolite actif reste inchangée lors de la prise concomitante de nourriture. Par conséquent, le macitentan peut être pris aussi bien pendant qu'en dehors des repas.
Tadalafil
Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, qui n'avaient pas reçu de traitement concomitant par bosentan, l'exposition moyenne au tadalafil à l'état d'équilibre était de 26 % supérieure à celle observée chez les sujets sains après une dose de 40 mg. Aucune différence cliniquement significative de la Cmax n'a été observée par rapport aux sujets sains. Les résultats indiquent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients présentant une hypertension pulmonaire que chez les sujets sains.
Le tadalafil est bien absorbé après administration orale et la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne est atteinte en un temps médian de 4 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.
Lors d'une prise de 20 mg ou de 40 mg de tadalafil une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes en 5 jours et l'exposition a correspondu à environ 1,5 fois l'exposition obtenue après la prise d'une dose unique.
Chez les sujets sains, l'exposition au tadalafil (ASC) augmente proportionnellement à la dose sur un intervalle de doses allant de 2,5 à 20 mg. Entre 20 mg et 40 mg, l'augmentation observée de l'exposition a été moins que proportionnelle.
La vitesse et le degré d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l'alimentation et le tadalafil peut donc être pris pendant les repas ou en dehors des repas. L'heure des prises (administration d'une dose unique de 10 mg le matin ou le soir) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la vitesse et le degré d'absorption.
Distribution
Macitentan
Le macitentan et son métabolite actif ACT-132577 présentent une bonne distribution tissulaire, comme le montre le volume apparent de distribution (Vss/F) d'environ 50 l et 40 l, respectivement.
Le macitentan et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l'albumine et dans une moindre mesure à l'alpha-1 glycoprotéine acide.
Tadalafil
Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l à l'état d'équilibre, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas affectée par une insuffisance rénale.
Moins de 0,0005 % de la dose administrée était présente dans le liquide séminal des sujets sains.
Métabolisme
Macitentan
Le macitentan est métabolisé par quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du sulfamide conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4, avec une contribution plus faible du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et peut contribuer à l'effet pharmacologique.
D'autres voies métaboliques conduisent à la formation de produits pharmacologiquement inactifs. Dans ces cas, le CYP2C9 joue un rôle prédominant, tandis que la participation du CYP2C8, du CYP2C19 et du CYP3A4 est moins importante.
Tadalafil
Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP3A4. Le principal métabolite circulant est le méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins efficace que le tadalafil sur la PDE5. Une efficacité clinique du métabolite n'est donc pas attendue aux concentrations détectées.
Élimination
Macitentan
Le macitentan subit un métabolisme important avant son élimination. L'élimination se fait principalement par voie urinaire, ce qui représente environ 50 % de la dose.
Tadalafil
Chez les sujets sains, la clairance moyenne du tadalafil à l'état d'équilibre après administration orale était de 3,4 l/h et la demi-vie terminale moyenne était de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement éliminé sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les fèces (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, des données pharmacocinétiques sur chacun des principes actifs de Yuvanci sont disponibles.
Macitentan
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan ont diminué respectivement de 21 %, 34 % et 6 % et celles du métabolite actif respectivement de 20 %, 25 % et 25 %. Cette diminution n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Tadalafil
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), l'ASC du tadalafil ne s'est pas distinguée de manière cliniquement significative de celle observée chez les sujets sains. On ne dispose pas de données sur l'administration de doses > 10 mg de tadalafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir également «Contre-indications»).
Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'ont pas été étudiés.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, des données pharmacocinétiques sur chacun des principes actifs de Yuvanci sont disponibles.
Macitentan
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan et de son métabolite actif ont été augmentées respectivement d'un facteur 1,3 et 1,6. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Tadalafil
Dans les études de pharmacologie clinique menées avec des doses uniques de tadalafil (5 à 20 mg), une exposition au tadalafil (ASC) environ 2 fois plus élevée a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min) ainsi que chez des patients dialysés présentant une insuffisance rénale terminale. La Cmax était supérieure de 41 % à celle observée chez les sujets sains. L'hémodialyse ne contribue que de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
En raison de l'augmentation de l'exposition au tadalafil (ASC) et compte tenu de l'expérience clinique limitée et de l'impossibilité d'influencer la clairance par dialyse, le tadalafil n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les patients âgés.
Tadalafil
Des hommes âgés sains (65 ans ou plus) ont présenté une clairance plus faible après administration orale de tadalafil, ce qui a eu pour conséquence une augmentation de l'ASC de 25 % par rapport à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.
Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
Autres populations de patients
La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée dans d'autres populations de patients. Cependant, des données provenant d'autres populations de patients sont disponibles pour chacun des principes actifs de Yuvanci.
Macitentan
L'âge, l'origine ethnique caucasienne ou asiatique ou le sexe n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif.
Tadalafil
Patients diabétiques
L'exposition (ASC) à 10 mg de tadalafil chez les patients diabétiques était environ 19 % inférieure à celle observée chez des sujets sains.
Origine ethnique
Les études n'ont montré aucune différence de l'exposition au tadalafil en fonction de l'origine ethnique.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative de l'exposition entre les sujets sains de sexe masculin et féminin n'a été observée après administration de doses uniques ou de doses multiples de tadalafil.