Données précliniques

Compte tenu de l'expérience clinique de longue date de l'utilisation concomitante d'ARE et d'inhibiteurs de la PDE5, aucune étude préclinique n'a été réalisée avec Yuvanci.
Macitentan
Les études de toxicité réalisées chez la souris, le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 39 semaines, avec administration répétée d'une dose 2 à 6 fois supérieure à la dose thérapeutique humaine de 10 mg par jour, n'ont montré aucun effet néfaste.
Chez le chien, le macitentan a réduit la pression artérielle à une concentration plasmatique similaire à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. À une concentration plasmatique humaine 17 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, un épaississement de l'intima des artères coronaires a été observé après 4 à 39 semaines de traitement. En raison de la sensibilité spécifique de l'espèce et de la marge de sécurité, cette observation n'est pas considérée comme significative pour l'homme.
Toxicité à long terme
Au cours d'études de toxicité à long terme réalisées chez la souris, le rat et le chien, aucune toxicité hépatique n'a été observée à une concentration plasmatique 12 à 116 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité sur 2 ans n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène à une concentration plasmatique 18 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez le rat et 116 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez la souris.
Une dilatation tubulaire réversible des testicules a été observée dans des études de toxicité chronique à une concentration plasmatique 7 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez le rat et 23 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez le chien. Après 2 ans de traitement à une concentration plasmatique 4 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, des atrophies tubulaires des testicules ont été observées chez le rat.
Toxicité pour la reproduction
Le macitentan n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles à une concentration plasmatique 18 à 44 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine et n'a eu aucun effet sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les rats mâles.
Chez la souris, aucun effet indésirable sur les testicules n'a été observé après 2 ans de traitement.
Le macitentan s'est révélé tératogène à tous les dosages testés chez le lapin et le rat. Des anomalies cardiovasculaires et des anomalies de fusion de l'arc maxillaire ont été observées chez ces deux espèces.
L'administration de macitentan à des rats femelles à la fin de la gestation et pendant la lactation a réduit le taux de survie et la capacité de reproduction des jeunes animaux à une concentration plasmatique 5 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
Le traitement des jeunes rats du 4e au 114e jour postnatal a entraîné une réduction de la prise de poids et une atrophie tubulaire des testicules à une concentration plasmatique 7 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. La fertilité n'a pas été affectée.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Le macitentan n'a pas été génotoxique dans une série standard d'études in vitro et in vivo. In vivo, le macitentan n'a pas été phototoxique.
Tadalafil
Génotoxicité / Carcinogénicité / Toxicité pour la reproduction
Les données précliniques obtenues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et le potentiel carcinogène n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme.
Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de fœtotoxicité n'a été observé chez des rats ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg de tadalafil par jour. Dans une étude de développement pré- et postnatal effectuée chez le rat, la dose la plus élevée à laquelle aucun effet toxicologique n'a été observé a été de 30 mg/kg/jour. Chez des rates gravides, l'ASC de la substance libre calculée à cette dose était environ 18 fois plus élevée que l'ASC déterminée chez l'homme à une dose de 20 mg.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles montrent que le tadalafil est excrété dans le lait des animaux.
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée. Les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil à des doses de 25 mg/kg/jour et plus ont présenté des modifications de l'épithélium des tubes séminifères, entraînant une diminution de la spermatogenèse chez certains chiens.