Composition

Principes actifs
Bosutinib.
Excipients
Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, talc, oxyde ferrique rouge (E 172) (seulement pour 400 mg et 500 mg), oxyde ferrique jaune (E 172) (seulement pour 100 mg et 400 mg).
1 comprimé pelliculé à 100 mg contient max. 0.41 mg de sodium.
1 comprimé pelliculé à 400 mg contient max. 1.62 mg de sodium.
1 comprimé pelliculé à 500 mg contient max. 2.03 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Bosutinib Spirig HC est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée en phase chronique.
Bosutinib Spirig HC est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique, après traitement préalable par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine-kinase c-abl et lorsqu'un traitement par imatinib, nilotinib ou dasatinib ne peut être envisagé.

Posologie/Mode d’emploi

Le début du traitement par Bosutinib Spirig HC doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies cancéreuses.
Posologie usuelle
LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique (CP, chronic phase)
La dose recommandée de Bosutinib Spirig HC est de 400 mg une fois par jour.
LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée (AP, accelerated phase) ou en crise blastique (BP, blast phase) dans le cas d'une résistance ou d'une intolérance aux traitements antérieurs
La dose recommandée de Bosutinib Spirig HC est de 500 mg une fois par jour.
Une augmentation de la dose à 600 mg peut être envisagée après un traitement de 8 semaines sans réponse hématologique complète (CHR) ou après 12 semaines d'un traitement sans réponse cytogénétique complète (CCyR).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Les recommandations suivantes s'appliquent aux doses initiales de 400 mg comme de 500 mg ainsi qu'à toutes les indications.
Neutropénie et thrombopénie
En présence de taux de granulocytes neutrophiles <1.0x109/l et/ou de thrombocytes <50x109/l:
·Interruption de la prise de Bosutinib Spirig HC jusqu'à ce que les granulocytes neutrophiles soient ≥1.0x109/l et/ou les thrombocytes ≥50x109/l.
·Reprise de Bosutinib Spirig HC à la même dose lorsque la récupération a eu lieu dans les 2 semaines. Si les valeurs sanguines restent basses pendant >2 semaines, réduire la dose de 100 mg après récupération et reprendre le traitement.
·En cas de réapparition d'une cytopénie, réduire la dose de 100 mg supplémentaires après récupération et reprendre le traitement.
·L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été étudiée.
Transaminases élevées
En cas d'élévation des transaminases de >5x la limite supérieure de la norme, la prise de Bosutinib Spirig HC doit être interrompue, jusqu'à une récupération à des valeurs de ≤2.5x la limite supérieure de la norme. Le traitement peut ensuite être repris à une dose quotidienne de 400 mg. Si la récupération n'est pas obtenue après 4 semaines, il faut envisager l'arrêt du traitement par Bosutinib Spirig HC. En cas d'élévation simultanée des transaminases à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine à >2x la limite supérieure de la norme et des valeurs de la phosphatase alcaline à <2x la limite supérieure de la norme, le traitement par Bosutinib Spirig HC doit être interrompu.
Diarrhée
En cas d'apparition de diarrhée de grade 3-4 (augmentation de la fréquence des selles à ≥7 selles/jour par rapport à la valeur initiale/avant le début du traitement), le traitement par Bosutinib Spirig HC doit être interrompu. Après récupération au stade ≤1, le traitement peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour.
Autres effets indésirables cliniquement significatifs modérés ou graves
Le traitement doit être interrompu jusqu'à la diminution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris à une dose réduite de 100 mg une fois par jour. Une nouvelle élévation de la dose à la dose initiale doit être envisagée en fonction de la pertinence clinique. L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été étudiée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'exposition au bosutinib est augmentée. Chez les patients présentant un trouble léger à sévère de la fonction hépatique (au début du traitement), une dose initiale inférieure est recommandée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale, l'exposition au bosutinib est augmentée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).
Tableau 1: Ajustements de la posologie en cas d'insuffisance hépatique et rénale

Patients âgés
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée à l'âge n'a été observée chez les patients âgés. Il n'existe aucune recommandation posologique particulière pour les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Bosutinib Spirig HC doit être administré par voie orale avec un aliment et de l'eau. Il convient d'éviter la prise avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»). La dose doit être prise chaque jour approximativement à la même heure. En cas d'oubli d'une dose (plus de 12 heures), le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais la dose habituelle prescrite le jour suivant.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Élévation des transaminases
Le traitement par bosutinib peut provoquer une élévation des transaminases sériques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]).
Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont généralement survenues pour la première fois au cours des 3 premiers mois de traitement chez les patients atteints de LMC ou de leucémies Ph+.
Des élévations simultanées des ALAT ou ASAT à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine totale à >2x la limite supérieure de la norme accompagnées de valeurs de la phosphatase alcaline <2x la limite supérieure de la norme ont été observées dans les études cliniques portant sur le cancer avec le bosutinib chez 2/1'711 (0.1%) patients, sans implication possible d'autres causes.
Les transaminases doivent être régulièrement contrôlées chez les patients sous traitement et le traitement éventuellement interrompu temporairement en cas d'élévation (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Diarrhée/vomissement
En cas d'apparition de diarrhée et de vomissement, les patients doivent être traités selon l'usage habituel, y compris par des médicaments anti-diarrhéiques et/ou une réhydratation. De plus, le traitement par bosutinib doit être temporairement interrompu, la dose réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Myélosuppression
Au cours du premier mois, un hémogramme complet doit être réalisé chaque semaine, puis une fois par mois ou selon la pertinence clinique.
En cas d'apparition d'une myélosuppression, le traitement par bosutinib peut être temporairement interrompu, la dose réduite, ou le traitement peut être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Problèmes cardiovasculaires
Allongement de l'intervalle QT
Parmi les 1'372 patients qui ont reçu au moins une dose de bosutinib dans le cadre des études cliniques, 7 patients (0.5%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms) et 11 patients (0.8%) un allongement de l'intervalle QTcF de plus de 60 ms par rapport à la situation initiale. En raison des critères d'inclusion, les patients atteints de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, y compris un allongement du QT, étaient exclus de cette étude.
Dans l'étude TQT, l'effet d'une dose de 500 mg de bosutinib sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié au cours d'une étude randomisée, en double aveugle (par rapport au bosutinib), en dose unique, contrôlée par placébo et ouverte, avec la moxifloxacine, en crossover chez 60 volontaires sains. Les résultats de cette étude indiquent que la prise de bosutinib à la dose recommandée de 500 mg une fois par jour pendant les repas n'induit aucun allongement de l'intervalle QT chez les volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib associé à 400 mg de kétoconazole (pour obtenir des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib), la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la modification moyenne du QTc à tous les moments après administration était <10 ms. Une élévation de >5 ms jusqu'à 9.6 ms corrélée au taux plasmatique a toutefois été constatée.
Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets dont la fonction hépatique était altérée, une augmentation de la fréquence de l'allongement de l'intervalle QTc >450 ms a été observée et était proportionnelle à la diminution de la fonction hépatique.
Les données concernant les patients atteints de maladies cardiovasculaires étant limitées, ces patients doivent être traités avec prudence. Tout traitement concomitant par des médicaments ayant pour effet un allongement du QT doit être évité et tout syndrome du QT long doit être exclu avant le début du traitement.
Rétention liquidienne
Le traitement par bosutinib peut provoquer une rétention liquidienne, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, des œdèmes pulmonaires et/ou des œdèmes périphériques.
Les patients doivent être pris en charge selon l'usage habituel et traités, le cas échéant. De plus, il convient d'interrompre temporairement le traitement par bosutinib, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients sous bosutinib, une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) qui s'accentue avec le temps a été observée.
Le traitement par bosutinib des patients atteints de LMC peut entraîner une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Dans les études cliniques, une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été observée chez les patients au cours du traitement par bosutinib. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique (CP) et recevant 400 mg, la diminution médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 11.1 ml/min/1.73 m2 après 1 an et de 14.1 ml/min/1.73 m2 après 5 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC non traités antérieurement et recevant 500 mg, la réduction médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 9.2 ml/min/1.73 m2 après 1 an, de 12.0 ml/min/1.73 m2 après 5 ans et de 16.6 ml/min/1.73 m2 après 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients en CP et au stade avancé traités au préalable, qui ont reçu 500 mg, la réduction médiane du DFGe était de 7.6 ml/min/1.73 m2 après 1 an, de 12.3 ml/min/1.73 m2 après 5 ans et de 15.9 ml/min/1.73 m2 après 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC Ph+ préalablement traités par au moins un ITK et recevant 500 mg, la diminution médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 9.2 ml/min/1.73 m2 après 1 an et de 14.5 ml/min/1.73 m2 après 4 ans pour les patients sous traitement.
Il est important de surveiller la fonction rénale des patients au début et pendant le traitement par bosutinib. Il convient de faire preuve d'une vigilance accrue chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale préexistants ou qui présentent des facteurs de risque de troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, une réduction de la dose est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de toute infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Bosutinib Spirig HC. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux qui présentent une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Bosutinib Spirig HC et plusieurs mois après la fin du traitement, afin de détecter tout signe ou symptôme d'une hépatite B active.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le bosutinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de Bosutinib Spirig HC avec d'autres médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut donc entraîner des interactions.
Effets de Bosutinib Spirig HC sur d'autres médicaments
Substrats de la P-gp
Dans une étude incluant 27 sujets sains, une dose unique de 500 mg de bosutinib a été administrée simultanément à une dose unique de 150 mg de mésylate de dabigatran étexilate (un substrat de la glycoprotéine P [P-gp]). Par rapport à l'administration isolée de mésylate de dabigatran étexilate après un repas, le bosutinib n'a pas provoqué d'augmentation de la Cmax ou de l'AUC du dabigatran. Les résultats de l'étude indiquent que le bosutinib n'est pas un inhibiteur clinique de la P-gp.
Substrats du CYP
Des études in vitro indiquent que le bosutinib n'influence pas le métabolisme des médicaments qui sont des substrats des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
Substrats de la BCRP et de l'OCT1
Des études in vitro indiquent une inhibition possible de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal ainsi que de l'OCT1. La concentration plasmatique de substrats de la BCRP et de l'OCT1 peut être augmentée en cas de prise concomitante de bosutinib.
Autres substrats
Des études in vitro indiquent un faible potentiel du bosutinib pour l'inhibition de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP au niveau systémique), de l'organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, de l'OATP1B3, de l'organic anion transporter (OAT)1, de l'OAT3 et de l'organic cation transporter (OCT)2 à des concentrations cliniquement significatives.
Effets d'autres médicaments sur Bosutinib Spirig HC
Inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP3A)
Dans une étude incluant 24 volontaires sains, cinq doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 100 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de Bosutinib à jeun, le kétoconazole a multiplié la Cmax du bosutinib par 5.2 et l'AUC par 8.6.
Dans une étude incluant 20 volontaires sains, une dose unique de 125 mg d'aprépitant (un inhibiteur du CYP3A modérément puissant) a été administrée simultanément à une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de bosutinib après un repas, l'aprépitant a multiplié la Cmax du bosutinib par 1.5 et l'AUC par 2.0.
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, voriconazole (ou les molécules non autorisées en Suisse conivaptan, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, télaprévir et télithromycine) ou d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants tels que aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, produits à base de pamplemousse, imatinib, vérapamil (ou les molécules non autorisées en Suisse amprénavir et darunavir/ritonavir) doit être évitée, puisqu'elle peut induire une augmentation de la concentration plasmatique du bosutinib.
L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit se faire avec prudence.
Si l'administration concomitante de bosutinib et d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, une réduction de la dose de bosutinib doit être considérée.
Dans la mesure du possible, il est recommandé de choisir un autre médicament associé dépourvu de potentiel d'inhibition enzymatique ou doté d'un potentiel d'inhibition enzymatique minime.
Inducteurs du CYP3A
Dans une étude incluant 24 volontaires sains, six doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de 500 mg de bosutinib prise après un repas, la rifampicine a induit une diminution des valeurs de la Cmax du bosutinib de 14% et de l'AUC de 6%.
L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A tels que carbamazépine, millepertuis, phénytoïne, rifampicine ou d'inducteurs modérés du CYP3A tels que bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil (ou la nafcilline non autorisée en Suisse) et de bosutinib doit être évitée. L'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit se faire avec prudence.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Dans une étude incluant 24 volontaires sains à jeun, l'administration concomitante d'une dose unique (400 mg) par voie orale de bosutinib et de doses multiples orales de lansoprazole (60 mg) a induit une diminution à 54% de la Cmax du bosutinib et à 74% de l'AUC par rapport aux valeurs consécutives à l'administration d'une dose isolée de bosutinib (400 mg). In vitro, le bosutinib présente une hydrosolubilité pH-dépendante. L'administration concomitante de bosutinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) doit se faire avec prudence.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données concernant l'administration de Bosutinib Spirig HC chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude adéquate et suffisamment contrôlée chez la femme enceinte. Au cours d'études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction et une toxicité sur le développement (y compris une tératogénicité) ont été démontrées (voir «Données précliniques»). La radioactivité provenant du bosutinib marqué a été retrouvée chez les fœtus de rats. Il n'est pas recommandé d'utiliser Bosutinib Spirig HC pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement par bosutinib et au moins 1 mois après la dernière dose. En cas d'administration de Bosutinib Spirig HC pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Bosutinib Spirig HC, la patiente doit être informée sur la possibilité d'atteintes fœtales.
Allaitement
Pendant le traitement par Bosutinib Spirig HC, les femmes ne doivent pas allaiter ou administrer leur lait à des nourrissons ou des enfants en bas âge. On ignore si le bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain, mais l'excrétion de la radioactivité associée au bosutinib a pu être démontrée dans le lait, au cours d'une étude chez l'animal. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel humain, un risque potentiel pour le nourrisson ne peut être exclu.
Fertilité
Les conclusions non cliniques laissent supposer que le bosutinib peut nuire à la fonction de reproduction et à la fertilité chez l'humain (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l'effet de Bosutinib Spirig HC sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines n'a été effectuée. Les patients qui développent sous traitement par Bosutinib Spirig HC des vertiges, de la fatigue, des troubles visuels ou d'autres effets indésirables pouvant altérer l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines en toute sécurité doivent renoncer à ces activités pendant toute la durée de ces effets indésirables.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les événements décrits ci-après sont ceux qui ont été définis comme des effets indésirables du bosutinib après évaluation de toutes les informations disponibles, y compris des études cliniques, des études de sécurité après la mise sur le marché et des notifications spontanées.
Les fréquences sont basées sur les effets indésirables qui ont été rapportés au cours des études cliniques sur Bosutinib Spirig HC. Les études reposent sur l'exploitation des données concernant les évènements indésirables observés chez 1'621 patients atteints de LMC CP nouvellement diagnostiquées, de LMC associée à une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, d'autres leucémies Ph+ et de tumeurs solides avancées, ayant reçu au moins une dose de Bosutinib Spirig HC en monothérapie.
Les réactions indésirables apparues, tous grades de toxicité confondus, chez ≥20% des patients étaient: diarrhée (76.7%); nausées (44.7%), vomissements (35.9%), fatigue (35.7%), douleurs abdominales (35.1%), rash (30.8%), thrombopénie (30.0%), anémie (27.0%), ALAT augmentées (26.2%), fièvre (22.3%), ASAT augmentées (21.7%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). «Expérience acquise après la mise sur le marché»: ces données décrivent les effets indésirables rapportés spontanément, décrits dans la littérature et signalés par des autorités à travers le monde. Ils sont indiqués par (*) dans la liste suivante.
Infections et infestations
Très fréquents: infection de l'appareil respiratoire (13.1%; y compris termes génériques [Preferred Terms, PTs] infection de l'appareil respiratoire, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures), rhinopharyngite (13.1%).
Fréquents: grippe (y compris PTs grippe, grippe H1N1), pneumonie (y compris PTs pneumonie atypique, pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumonie fongique, pneumonie nécrosante, pneumonie streptococcique), bronchite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombopénie (30.0%; y compris PTs diminution de la numération plaquettaire, thrombopénie), anémie (27.0%; y compris termes génériques anémie, diminution de l'hémoglobine, globules rouges diminués), neutropénie (13.1%; y compris PTs neutropénie, diminution du taux de neutrophiles).
Fréquents: leucopénie (y compris PTs leucopénie, diminution du taux de globules blancs).
Occasionnels: neutropénie fébrile, granulocytopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité médicamenteuse.
Occasionnels: choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (17.0%).
Fréquents: hypophosphatémie (y compris PTs phosphore sanguin diminué, hypophosphatémie, déshydratation, hyperkaliémie (y compris termes génériques potassium sanguin augmenté, hyperkaliémie).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (19.8%), vertiges (10.9%).
Fréquents: dysgueusie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphène.
Affections cardiaques
Fréquents: épanchement péricardique, intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme (y compris PTs intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme, syndrome du QT long, tachycardie ventriculaire).
Occasionnels: péricardite.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension (y compris PTs pression artérielle augmentée, pression artérielle systolique augmentée, hypertension artérielle essentielle, hypertension, crise aiguë d'hypertension).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (13.9%), épanchement pleural.
Fréquents: hypertension pulmonaire (y compris PTs hypertension artérielle pulmonaire, pression artérielle pulmonaire augmentée, hypertension pulmonaire), insuffisance respiratoire.
Occasionnels: œdème pulmonaire aigu (y compris PTs œdème pulmonaire aigu, œdème pulmonaire), pneumopathie interstitielle diffuse*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (76.7%), nausées (44.7%), vomissements (35.9%), douleurs abdominales (35.1%; y compris PTs douleurs abdominales, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse, gêne abdominale, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale).
Fréquents: gastrite, hémorragie gastro-intestinale (y compris PTs hémorragie anale, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intestinale, hémorragie gastro-intestinale basse, hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale haute), pancréatite, (y compris PTs pancréatite, pancréatite aiguë).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: ALAT augmentées (26.2%; y compris PTs ALAT augmentées, ALAT anormales), ASAT augmentées (21.7%), lipase augmentée (13.3%; y compris PTs hyperlipasémie, lipase augmentée).
Fréquents: amylase augmentée (y compris PTs amylase augmentée, hyperamylasémie), bilirubine sanguine augmentée (y compris PTs bilirubine conjuguée augmentée, bilirubine sanguine augmentée, bilirubine libre sanguine augmentée, hyperbilirubinémie), GGT augmentée, fonction hépatique anormale (y compris PTs enzyme hépatique augmentée, fonction hépatique anormale, test hépatique anormal, test hépatique augmenté, transaminases augmentées), hépatotoxicité (y compris PTs hépatite, hépatite toxique, hépatotoxicité, trouble hépatique).
Occasionnels: lésion du foie (y compris PTs lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament, lésion hépatocellulaire, lésion du foie).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash (30.8%; y compris PTs rash, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash papuleux, rash maculeux).
Fréquents: prurit, acné, urticaire.
Occasionnels: rash médicamenteux, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice.
Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (17.8%), dorsalgie (12.8%).
Fréquents: myalgie, créatine phosphokinase sanguine augmentée.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10.2%)
Fréquents: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, atteinte de la fonction rénale.
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue (35.7%; y compris PTs malaise, asthénie, fatigue), fièvre (22.3%), œdèmes (16.8%; y compris œdèmes de la face, œdèmes localisés, œdèmes, œdèmes périphériques, œdème généralisé, œdème périorbitaire, œdème palpébral, gonflement périorbitaire, gonflement périphérique, gonflement, gonflement palpébral).
Fréquents: douleurs, douleurs thoraciques (y compris PTs gêne thoracique, douleurs thoraciques).
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences de surdosage de Bosutinib Spirig HC dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Aucun effet indésirable médicamenteux grave n'a été rapporté dans le cadre d'un surdosage. Les patients ayant pris une dose excessive de Bosutinib Spirig HC doivent être gardés en observation et bénéficier des mesures thérapeutiques de soutien nécessaires.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EA04
Mécanisme d'action
Le bosutinib inhibe la protéine kinase BCR-ABL. En outre, le bosutinib est un inhibiteur des kinases de la famille Src, y compris Src, Lyn et Hck. Le bosutinib exerce une inhibition minimale du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor, PDGF) et du c-Kit. Le bosutinib inhibe également les tyrosines kinases réceptrices c-Fms, EphA et les récepteurs B, les kinases de la famille Trk, les kinases de la famille Axl, les kinases de la famille Tec, quelques membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.
Pharmacodynamique
Dans les études in vitro, le bosutinib inhibe la prolifération et réduit la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ ainsi que les cellules primitives LMC dérivées des patients. Le bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans les lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs LMC se développant chez les souris nude, et inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines, exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib.
Efficacité clinique
LMC Ph+ en phase chronique (CP) nouvellement diagnostiquée (étude BFORE, B1871053)
Dans une étude de supériorité de phase 3, ouverte, multicentrique, à deux bras, l'efficacité et la sécurité de 400 mg de bosutinib une fois par jour en monothérapie ont été évaluées par rapport à 400 mg d'imatinib une fois par jour en monothérapie chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiquée. Pour cette étude, 536 patients (268 par groupe de traitement) atteints de LMC Ph+ ou Ph- CP nouvellement diagnostiquée ont été randomisés (population en intention de traiter [ITT]), dont 487 patients (246 dans le groupe sous bosutinib et 241 dans le groupe sous imatinib) atteints d'une LMC Ph+ et présentant le transcrit b2a2 et/ou b3a2 en situation initiale, ainsi qu'un nombre de copies BCR-ABL >0 à l'inclusion (population en intention de traiter modifiée [ITTm]).
L'objectif primaire de l'étude était de comparer la proportion de patients dans la population ITTm qui, dans le bras sous bosutinib, a atteint à 12 mois (48 semaines) le critère primaire d'évaluation, une réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR), par rapport au bras sous imatinib. Une réponse moléculaire majeure a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL (correspondant à une réduction de ≥3 log depuis la situation initiale standardisée) avec au moins 3'000 transcrits ABL selon les mesures réalisées au laboratoire central. Les critères d'efficacité secondaires étaient la MMR à 18 mois (72 semaines), la durée de la MMR, la réponse cytogénétique complète (complete cytogenetic response, CCyR) à 12 mois, la durée de la CCyR, la survie sans événements (event free survival, EFS) et la survie globale (overall survival, OS). Une réponse cytogénétique complète a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse de bandes de chromosomes de ≥20 métaphases d'un échantillon de moelle osseuse recueilli par aspiration ou une MMR, si une analyse cytogénétique appropriée n'était pas disponible. Les valeurs de p pour d'autres critères d'évaluation que la MMR à 12 mois, la CCyR à 12 mois et la MMR à 18 mois n'ont pas été adaptées pour des comparaisons multiples.
Après au moins 60 mois de suivi, 60.2% des patients de la population ITTm sous bosutinib (N=246) et 59.8% des patients sous imatinib (N=239) ont reçu le traitement de première intention.
Après 60 mois de suivi, 0.8% des patients sous bosutinib et 1.7% des patients sous imatinib dans la population ITTm avaient arrêté le traitement en raison d'une progression de la maladie vers une LMC en phase accélérée ou en crise blastique. Chez 6 (2.4%) patients sous bosutinib et 7 (2.9%) patients sous imatinib, la LMC a évolué vers une LMC en phase accélérée ou crise blastique. 5.3% des patients du groupe traité par bosutinib et 15.5% des patients du groupe traité par imatinib ont arrêté le traitement en raison d'une réponse suboptimale ou d'un échec thérapeutique selon l'évaluation du médecin investigateur. Au cours de l'étude, 12 (4.9%) patients sous bosutinib et 14 (5.8%) patients sous imatinib sont décédés dans la population ITTm. Aucune autre transformation n'est survenue dans la population ITT. Dans le bras sous bosutinib, 2 autres décès sont survenus dans la population ITT.
Au moment de l'analyse primaire dans la population ITTm, le taux de MMR à 12 mois (48 semaines) dans le bras sous bosutinib (47.2%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 40.9, 53.4) était significativement plus élevé que dans le bras sous imatinib (36.9%, IC 95%: 30.8, 43.0), avec une valeur de p unilatérale (test de Cochran-Mantel-Haenszel [CMH] avec stratification selon le score de Sokal et la région géographique lors de la randomisation) de 0.0100. L'objectif primaire a été atteint à un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.025. La proportion de patients ayant atteint une CCyR à 12 mois était significativement plus élevée dans le bras sous bosutinib que dans le bras sous imatinib (77.2% [IC 95%: 72.0, 82.5] vs 66.4% [IC 95%: 60.4, 72.4]), avec une valeur de p unilatérale (test de CMH ajusté pour le score de Sokal et la région géographique) de 0.0037 (pour un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.0125). Le critère exploratoire du taux de MMR au mois 18 était plus élevé dans le bras sous bosutinib (56.9%, IC 95%: 50.7, 63.1) que dans le bras sous imatinib (47.7%, IC 95%: 41.4, 54.0), OR 1.45 (IC 95%: 1.02, 2.07).
Les données concernant la MMR à 18 mois, l'EFS et l'OS n'étaient pas matures au moment de l'analyse primaire.
Après 18 mois, le taux de MMR de la population ITTm était de 61% (IC à 95%: 54.9, 67.1) dans le bras sous bosutinib et de 52.7% (IC à 95%: 46.4, 59.0) dans le bras sous imatinib, OR 1.42 (IC à 95%: 0.99, 2.04).
Après 60 mois, la proportion de patients présentant une MMR était plus élevée dans le bras sous bosutinib (74.0%, IC à 95%: 68.5, 79.5) que dans le bras sous imatinib (65.6%, IC à 95%: 59.6, 71.6), OR 1.52 (IC à 95%: 1.02, 2.25) dans la population ITTm.
L'incidence cumulée des événements EFS dans la population ITTm après 60 mois de traitement était de 6.9% (IC à 95%: 4.2, 10.5) dans le bras sous bosutinib et de 10.4% (IC à 95%: 6.9, 14.6) dans le bras sous imatinib (HR 0.64, IC à 95%: 0.4, 1.2).
L'OS estimé à 60 mois selon la méthode Kaplan-Meier pour les patients sous bosutinib et imatinib dans la population ITTm était respectivement de 94.9% (IC à 95%: 91.1, 97.0) et 94.0% (IC à 95%: 90.1, 96.4), (HR 0.80, IC à 95%: 0.4, 1.7).
LMC Ph+ en phase chronique (CP), en phase accélérée (AP) ou en crise blastique (BP) associée à une résistance ou une intolérance à l'imatinib (étude pivot B1871006, étude d'extension B1871040)
Dans une étude ouverte à bras unique (B1871006) chez des patients présentant une LMC en CP, AP ou BP et une résistance ou une intolérance à l'imatinib ou à l'imatinib et au dasatinib et/ou au nilotinib, 570 patients ont été traités par 500 mg de bosutinib.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'estimation du taux de MCyR à la semaine 24 chez les patients atteints de LMC CP résistants à l'imatinib. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient les taux de réponse cytogénétique et moléculaire cumulatifs, le délai d'apparition et la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, la transformation en AP/BP, la survie sans progression et l'OS pour toutes les cohortes. Chez les patients atteints de LMC AP et BP, et précédemment traités par au moins 1 ITK (imatinib), les critères d'évaluation supplémentaires étaient les réactions hématologiques cumulatives.
Les patients qui recevaient encore du bosutinib à la fin de l'étude de phase 1/2 (B1871006) et qui, selon l'évaluation du médecin investigateur, tiraient un bénéfice du traitement par bosutinib, ainsi que les patients qui avaient déjà interrompu le traitement par bosutinib dans le cadre de l'étude de phase 1/2 et qui faisaient l'objet d'un suivi de survie à long terme ou qui avaient terminé l'étude de phase 1/2, étaient éligibles à l'inclusion dans l'étude de prolongation (B1871040). Chaque patient est resté dans l'étude d'extension soit dans le groupe bosutinib, soit dans le groupe de suivi à long terme pour la survie, jusqu'à ce que le dernier patient ait atteint la période de suivi de 10 ans à partir de la date d'administration de sa première dose de bosutinib dans le cadre de l'étude de phase 1/2.
Les critères d'évaluation de l'efficacité de l'étude d'extension étaient la durée de la réponse cytogénétique et moléculaire, la transformation en AP ou BP, la survie sans progression (progression free survival, PFS), ainsi que la survie globale (overall survival, OS).
Les évaluations de l'efficacité incluaient les données de l'étude d'extension clôturée.
Patients LMC CP
Les résultats d'efficacité à long terme pour les patients atteints de LMC Ph+ CP qui avaient été traités auparavant par imatinib et au moins 1 ITK supplémentaire (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 9 mois), ainsi que les résultats pour les patients atteints de LMC Ph+ CP qui avaient été traités auparavant uniquement par imatinib (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 26 mois) sont présentés dans le Tableau 2.
À la semaine 24, 40.1% (IC à 95%: 34.1%, 46.3%) des patients traités au préalable uniquement par imatinib et 25.9% (IC à 95%: 18.1%, 35.0%) des patients traités au préalable par imatinib et au moins un autre ITK ont obtenu une bonne réponse cytogénétique.
Patients LMC AP et BP
Les résultats d'efficacité à long terme pour les patients atteints de LMC Ph+ AP (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 10 mois [fourchette: 0.10 à 156.15 mois]) ainsi que les résultats pour les patients LMC Ph+ BP (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 2.8 mois [fourchette: 0.03 à 71.38 mois]) sont présentés dans le Tableau 2.
À la semaine 48, 56.9% (44.7, 68.6) des patients atteints de LMC AP et 28.3% (17.5%, 41.4%) des patients atteints de LMC BP ont obtenu une réponse hématologique globale (OHR).
Tableau 2: Résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC en phases chronique et avancée traités au préalable

Pharmacocinétique

Absorption
Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosutinib après la prise d'une dose unique (500 mg) avec le repas est de 34%. Le bosutinib présente une élévation de l'AUC et de la Cmax proportionnelle à la dose, dans la fourchette posologique située entre 200 mg et 800 mg. Lors de la prise pendant un repas, la Cmax du bosutinib a été multipliée par 1.8 et l'AUC par 1.7 par rapport à une prise à jeun.
Distribution
Après administration d'une dose unique de bosutinib (120 mg) par voie intraveineuse à des volontaires sains, le volume de distribution moyen était de 2'441 l. La liaison aux protéines est de 96%.
Métabolisme
Le bosutinib est principalement métabolisé au niveau du foie. Les principaux métabolites circulants étaient le bosutinib oxychloré (M2) et le bosutinib N-déméthylé (M5); le bosutinib N-oxyde (M6) était un métabolite circulant mineur. L'exposition systémique au M5 était de 25% et au M2 de 19%. L'activité des trois métabolites dans un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src était négligeable.
Élimination
La demi-vie médiane d'élimination est de 33.8 h, la clearance médiane (Cl/F) de 197 l/h. La principale voie d'excrétion était les selles avec 91.3% de la dose; 3.29% de la dose était retrouvée dans l'urine. L'excrétion de bosutinib inchangé dans l'urine était de 1%.
Le bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants du médicament retrouvés dans les selles. Les études in vitro sur les microsomes hépatiques humains ont démontré que le principal isoenzyme CYP 450 intervenant dans le métabolisme du bosutinib était le CYP3A4. Aucun métabolisme du bosutinib par les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5 n'a été observé. Les enzymes mono-oxydase contenant de la flavine (FMO1, FMO3 et FMO5) sont en mesure de métaboliser le bosutinib en son métabolite N-oxyde.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La Cmax du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.4, 2 et 1.5 fois dans les classes Child-Pugh A, B et C respectivement; l'AUC du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.3, 2 et 1.9 fois. Le t½ du bosutinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par rapport aux volontaires sains.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, l'AUC était augmentée de 35% et 60% respectivement, par rapport aux volontaires sains.

Données précliniques

Le bosutinib a fait l'objet d'études évaluant la sécurité pharmacologique, la toxicité en administration répétée, la mutagénicité, la toxicité sur la reproduction et la phototoxicité.
Pharmacologie de sécurité
Le bosutinib n'a eu aucun effet sur les fonctions respiratoires. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités par bosutinib ont présenté une contraction réduite des pupilles et une démarche anormale. Pour la taille des pupilles, aucun «No observed effect level» (NOEL) n'a été établi; mais le NOEL établi pour la démarche anormale correspondait à une exposition environ 11 fois supérieure à celle des hommes après une dose clinique de 400 mg et 8 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). L'activité in vitro du bosutinib au cours de tests human ether-à-go-go related gene (hERG) suggérait un risque d'allongement de la repolarisation ventriculaire (intervalle QT). Dans une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n'a entraîné aucune modification de la tension artérielle, aucune arythmie atriale ou ventriculaire anormale ni aucun allongement des intervalles PR, QRS ou QT à l'électrocardiogramme (ECG) à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et jusqu'à 2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). Une élévation tardive de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, une élévation transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle, ainsi qu'un allongement minime de l'intervalle QTc (<10 ms) ont été observés à des expositions d'environ 5.8 fois à 20 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et de 4.2 fois à 14.6 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n'a pas pu être établie.
Toxicité en cas d'administration répétée
Les études de toxicité en administration répétée menées sur des rats pendant une période allant jusqu'à 6 mois et sur des chiens pendant une période allant jusqu'à 9 mois ont révélé que le tractus gastro-intestinal était le principal organe cible pour la toxicité du bosutinib. Les signes cliniques de la toxicité étaient entre autres des modifications des selles et s'accompagnaient d'une diminution de la prise de nourriture ainsi que d'une diminution du poids corporel ayant conduit occasionnellement au décès ou à l'euthanasie élective. Des perforations intestinales, des abcès cryptiques, des ulcères hémorragiques, des œdèmes et des vomissements ont aussi été observés. Une comparaison des expositions a révélé que les expositions ne conduisant à aucun effet indésirable dans les études de 6 à 9 mois chez les rats et les chiens correspondaient aux expositions observées chez l'homme après une dose clinique de 400 mg ou de 500 mg (sur la base d'une AUC non liée dans chaque espèce).
Génotoxicité
Les études de génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro ainsi que dans des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont montré aucun indice du potentiel mutagène du bosutinib.
Carcinogénicité
Le bosutinib ne s'est pas avéré carcinogène chez des rats et des souris transgéniques. L'étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez des rats à des doses de bosutinib allant jusqu'à 25 mg/kg/jour chez les mâles et 15 mg/kg/jour chez les femelles. L'exposition à ces doses correspondait à environ 1.5 fois (mâles) et 3.1 fois (femelles) l'exposition chez l'homme à la dose de 400 mg, et à 1.2 fois (mâles) et 2.4 fois (femelles) l'exposition chez l'homme à la dose de 500 mg. L'étude de carcinogénicité de 6 mois a été menée chez des souris transgéniques RasH2 avec des doses de bosutinib allant jusqu'à 60 mg/kg. L'exposition à cette dose représentait 11.9 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 400 mg, et 9.3 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 500 mg.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude de fertilité chez les rats, la fertilité des mâles traités par le bosutinib était diminuée. Chez les femelles, une augmentation des résorptions de l'embryon ainsi qu'une diminution des implantations et des embryons viables ont été observées.
Dans une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, le nombre de naissances a diminué sous ≥30 mg/kg/jour. Sous 70 mg/kg/jour, l'incidence de la perte de toute la portée était augmentée et la croissance post-natale de la progéniture a été moindre. La dose à laquelle aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé (10 mg/kg/jour) a entraîné des expositions correspondant à 1.3 et 1.0 fois l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 400 mg et 500 mg respectivement (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce). Dans une étude chez des rattes allaitantes, une excrétion nette de la radioactivité émanant du bosutinib a été établie en quantité suffisante dans le lait pour permettre la mesure d'une concentration de radioactivité plasmatique chez les nouveau-nés allaités.
Dans une étude de la toxicité sur le développement chez les lapins, des anomalies fœtales (fusion des sternèbres, et diverses malformations viscérales chez deux fœtus) ainsi qu'une légère diminution du poids corporel fœtal ont été constatées à la dose toxique pour la mère de 30 mg/kg/jour. L'exposition aux doses maximales testées chez le lapin (10 mg/kg) n'entrainant aucun effet indésirable chez le fœtus correspondait à 0.9 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et à 0.7 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg de bosutinib (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce).
Phototoxicité
Le bosutinib absorbe la lumière dans le spectre UV-A et UV-B et se distribue dans la peau et le canal uvéal des rats pigmentés. Le bosutinib n'a toutefois montré aucun potentiel de phototoxicité pour la peau ou les yeux des rats pigmentés ayant été exposés à la lumière UV et au bosutinib; les expositions chez les mâles représentaient jusqu'à au moins 3.0 fois et jusqu'à 2.2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et 500 mg, respectivement (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce).

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité physique ou chimique n'a été identifiée pour ce médicament.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.

Numéro d’autorisation

69464 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 100 mg: 28 [A]
Comprimés pelliculés à 400 mg: 28 [A]
Comprimés pelliculés à 500 mg: 28 [A]

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Août 2023.