Données précliniques

Le bosutinib a fait l'objet d'études évaluant la sécurité pharmacologique, la toxicité en administration répétée, la mutagénicité, la toxicité sur la reproduction et la phototoxicité.
Pharmacologie de sécurité
Le bosutinib n'a eu aucun effet sur les fonctions respiratoires. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités par bosutinib ont présenté une contraction réduite des pupilles et une démarche anormale. Pour la taille des pupilles, aucun «No observed effect level» (NOEL) n'a été établi; mais le NOEL établi pour la démarche anormale correspondait à une exposition environ 11 fois supérieure à celle des hommes après une dose clinique de 400 mg et 8 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). L'activité in vitro du bosutinib au cours de tests human ether-à-go-go related gene (hERG) suggérait un risque d'allongement de la repolarisation ventriculaire (intervalle QT). Dans une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n'a entraîné aucune modification de la tension artérielle, aucune arythmie atriale ou ventriculaire anormale ni aucun allongement des intervalles PR, QRS ou QT à l'électrocardiogramme (ECG) à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et jusqu'à 2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). Une élévation tardive de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, une élévation transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle, ainsi qu'un allongement minime de l'intervalle QTc (<10 ms) ont été observés à des expositions d'environ 5.8 fois à 20 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et de 4.2 fois à 14.6 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n'a pas pu être établie.
Toxicité en cas d'administration répétée
Les études de toxicité en administration répétée menées sur des rats pendant une période allant jusqu'à 6 mois et sur des chiens pendant une période allant jusqu'à 9 mois ont révélé que le tractus gastro-intestinal était le principal organe cible pour la toxicité du bosutinib. Les signes cliniques de la toxicité étaient entre autres des modifications des selles et s'accompagnaient d'une diminution de la prise de nourriture ainsi que d'une diminution du poids corporel ayant conduit occasionnellement au décès ou à l'euthanasie élective. Des perforations intestinales, des abcès cryptiques, des ulcères hémorragiques, des œdèmes et des vomissements ont aussi été observés. Une comparaison des expositions a révélé que les expositions ne conduisant à aucun effet indésirable dans les études de 6 à 9 mois chez les rats et les chiens correspondaient aux expositions observées chez l'homme après une dose clinique de 400 mg ou de 500 mg (sur la base d'une AUC non liée dans chaque espèce).
Génotoxicité
Les études de génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro ainsi que dans des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont montré aucun indice du potentiel mutagène du bosutinib.
Carcinogénicité
Le bosutinib ne s'est pas avéré carcinogène chez des rats et des souris transgéniques. L'étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez des rats à des doses de bosutinib allant jusqu'à 25 mg/kg/jour chez les mâles et 15 mg/kg/jour chez les femelles. L'exposition à ces doses correspondait à environ 1.5 fois (mâles) et 3.1 fois (femelles) l'exposition chez l'homme à la dose de 400 mg, et à 1.2 fois (mâles) et 2.4 fois (femelles) l'exposition chez l'homme à la dose de 500 mg. L'étude de carcinogénicité de 6 mois a été menée chez des souris transgéniques RasH2 avec des doses de bosutinib allant jusqu'à 60 mg/kg. L'exposition à cette dose représentait 11.9 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 400 mg, et 9.3 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 500 mg.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude de fertilité chez les rats, la fertilité des mâles traités par le bosutinib était diminuée. Chez les femelles, une augmentation des résorptions de l'embryon ainsi qu'une diminution des implantations et des embryons viables ont été observées.
Dans une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, le nombre de naissances a diminué sous ≥30 mg/kg/jour. Sous 70 mg/kg/jour, l'incidence de la perte de toute la portée était augmentée et la croissance post-natale de la progéniture a été moindre. La dose à laquelle aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé (10 mg/kg/jour) a entraîné des expositions correspondant à 1.3 et 1.0 fois l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 400 mg et 500 mg respectivement (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce). Dans une étude chez des rattes allaitantes, une excrétion nette de la radioactivité émanant du bosutinib a été établie en quantité suffisante dans le lait pour permettre la mesure d'une concentration de radioactivité plasmatique chez les nouveau-nés allaités.
Dans une étude de la toxicité sur le développement chez les lapins, des anomalies fœtales (fusion des sternèbres, et diverses malformations viscérales chez deux fœtus) ainsi qu'une légère diminution du poids corporel fœtal ont été constatées à la dose toxique pour la mère de 30 mg/kg/jour. L'exposition aux doses maximales testées chez le lapin (10 mg/kg) n'entrainant aucun effet indésirable chez le fœtus correspondait à 0.9 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et à 0.7 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg de bosutinib (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce).
Phototoxicité
Le bosutinib absorbe la lumière dans le spectre UV-A et UV-B et se distribue dans la peau et le canal uvéal des rats pigmentés. Le bosutinib n'a toutefois montré aucun potentiel de phototoxicité pour la peau ou les yeux des rats pigmentés ayant été exposés à la lumière UV et au bosutinib; les expositions chez les mâles représentaient jusqu'à au moins 3.0 fois et jusqu'à 2.2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et 500 mg, respectivement (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce).