Mises en garde et précautions

Élévation des transaminases
Le traitement par bosutinib peut provoquer une élévation des transaminases sériques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]).
Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont généralement survenues pour la première fois au cours des 3 premiers mois de traitement chez les patients atteints de LMC ou de leucémies Ph+.
Des élévations simultanées des ALAT ou ASAT à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine totale à >2x la limite supérieure de la norme accompagnées de valeurs de la phosphatase alcaline <2x la limite supérieure de la norme ont été observées dans les études cliniques portant sur le cancer avec le bosutinib chez 2/1'711 (0.1%) patients, sans implication possible d'autres causes.
Les transaminases doivent être régulièrement contrôlées chez les patients sous traitement et le traitement éventuellement interrompu temporairement en cas d'élévation (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Diarrhée/vomissement
En cas d'apparition de diarrhée et de vomissement, les patients doivent être traités selon l'usage habituel, y compris par des médicaments anti-diarrhéiques et/ou une réhydratation. De plus, le traitement par bosutinib doit être temporairement interrompu, la dose réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Myélosuppression
Au cours du premier mois, un hémogramme complet doit être réalisé chaque semaine, puis une fois par mois ou selon la pertinence clinique.
En cas d'apparition d'une myélosuppression, le traitement par bosutinib peut être temporairement interrompu, la dose réduite, ou le traitement peut être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Problèmes cardiovasculaires
Allongement de l'intervalle QT
Parmi les 1'372 patients qui ont reçu au moins une dose de bosutinib dans le cadre des études cliniques, 7 patients (0.5%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms) et 11 patients (0.8%) un allongement de l'intervalle QTcF de plus de 60 ms par rapport à la situation initiale. En raison des critères d'inclusion, les patients atteints de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, y compris un allongement du QT, étaient exclus de cette étude.
Dans l'étude TQT, l'effet d'une dose de 500 mg de bosutinib sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié au cours d'une étude randomisée, en double aveugle (par rapport au bosutinib), en dose unique, contrôlée par placébo et ouverte, avec la moxifloxacine, en crossover chez 60 volontaires sains. Les résultats de cette étude indiquent que la prise de bosutinib à la dose recommandée de 500 mg une fois par jour pendant les repas n'induit aucun allongement de l'intervalle QT chez les volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib associé à 400 mg de kétoconazole (pour obtenir des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib), la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la modification moyenne du QTc à tous les moments après administration était <10 ms. Une élévation de >5 ms jusqu'à 9.6 ms corrélée au taux plasmatique a toutefois été constatée.
Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets dont la fonction hépatique était altérée, une augmentation de la fréquence de l'allongement de l'intervalle QTc >450 ms a été observée et était proportionnelle à la diminution de la fonction hépatique.
Les données concernant les patients atteints de maladies cardiovasculaires étant limitées, ces patients doivent être traités avec prudence. Tout traitement concomitant par des médicaments ayant pour effet un allongement du QT doit être évité et tout syndrome du QT long doit être exclu avant le début du traitement.
Toxicité cardiovasculaire
Le bosutinib peut provoquer une toxicité cardiovasculaire, y compris une insuffisance cardiaque et des événements ischémiques cardiaques, y compris des cas d'issue fatale. La survenue d'une insuffisance cardiaque a été plus fréquente chez les patients ayant reçu un prétraitement que chez les patients dont le diagnostic de LMC était récent et plus fréquente chez les patients d'âge avancé ou présentant des facteurs de risque, y compris des antécédents d'insuffisance cardiaque. Les événements ischémiques cardiaques sont survenus autant chez les patients ayant reçu un prétraitement que chez les patients dont le diagnostic de LMC était récent, et ont été plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque de maladie de l'artère coronaire, y compris un diabète anamnestique, un indice de masse corporelle supérieur à 30, une hypertension et des maladies vasculaires.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d'insuffisance cardiaque et d'ischémie cardiaque, et être traités comme indiqué sur le plan clinique. La toxicité cardiovasculaire peut également être traitée par l'interruption du traitement, la réduction de la dose et/ou l'arrêt du bosutinib.
Rétention liquidienne
Le traitement par bosutinib peut provoquer une rétention liquidienne, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, des œdèmes pulmonaires et/ou des œdèmes périphériques.
Les patients doivent être pris en charge selon l'usage habituel et traités, le cas échéant. De plus, il convient d'interrompre temporairement le traitement par bosutinib, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients sous bosutinib, une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) qui s'accentue avec le temps a été observée.
Le traitement par bosutinib des patients atteints de LMC peut entraîner une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Dans les études cliniques, une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été observée chez les patients au cours du traitement par bosutinib. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique (CP) et recevant 400 mg, la diminution médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 11.1 ml/min/1.73 m2 après 1 an et de 14.1 ml/min/1.73 m2 après 5 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC non traités antérieurement et recevant 500 mg, la réduction médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 9.2 ml/min/1.73 m2 après 1 an, de 12.0 ml/min/1.73 m2 après 5 ans et de 16.6 ml/min/1.73 m2 après 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients en CP et au stade avancé traités au préalable, qui ont reçu 500 mg, la réduction médiane du DFGe était de 7.6 ml/min/1.73 m2 après 1 an, de 12.3 ml/min/1.73 m2 après 5 ans et de 15.9 ml/min/1.73 m2 après 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC Ph+ préalablement traités par au moins un ITK et recevant 500 mg, la diminution médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 9.2 ml/min/1.73 m2 après 1 an et de 14.5 ml/min/1.73 m2 après 4 ans pour les patients sous traitement.
Il est important de surveiller la fonction rénale des patients au début et pendant le traitement par bosutinib. Il convient de faire preuve d'une vigilance accrue chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale préexistants ou qui présentent des facteurs de risque de troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, une réduction de la dose est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de toute infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Bosutinib Spirig HC. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux qui présentent une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Bosutinib Spirig HC et plusieurs mois après la fin du traitement, afin de détecter tout signe ou symptôme d'une hépatite B active.
Infections
Le bosutinib peut augmenter la prédisposition des patients aux infections bactériennes, virales, fongiques ou à protozoaires.
Lipase sérique
Une augmentation de la lipase sérique a été observée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des antécédents de pancréatite. Si une augmentation de la lipase est associée à des symptômes abdominaux, le traitement par bosutinib doit être interrompu et des mesures diagnostiques appropriées doivent être envisagées afin d'exclure une pancréatite.
Réactions cutanées sévères
Le bosutinib peut provoquer des réactions cutanées graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique). Le bosutinib doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent une réaction cutanée sévère pendant le traitement.
Syndrome de lyse tumorale
Le traitement par bosutinib pouvant entraîner un syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de rétablir l'équilibre hydrique en cas de déshydratation cliniquement significative et de traiter les taux élevés d'acide urique avant l'instauration du traitement.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».