Propriétés/Effets

Code ATC
L01ED01
Mécanisme d'action
Le crizotinib inhibe la prolifération de lignées de cellules tumorales présentant des produits de fusion de l'ALK (y compris l'ALK de l'EML4 et L'ALK du NPM), des produits de fusion du ROS1 ou une amplification du locus du gène de l'ALK ou du MET, et a démontré une efficacité antitumorale chez les souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant la protéine de fusion de l'ALK. Le crizotinib a aussi démontré une efficacité antitumorale lors d'études de xénogreffes de souris dont les tumeurs exprimaient des fusions du ROS1 retrouvées dans des tumeurs humaines. Les tumeurs ont été générées au moyen de lignées cellulaires NIH-3T3. Des études in vitro menées sur 2 lignées cellulaires dérivées d'ALCL (SU-DHL-1 et Karpas-299, contenant toutes deux des NPM-ALK) ont montré que le crizotinib pouvait induire l'apoptose. Dans les cellules Karpas-299, le crizotinib a inhibé la prolifération et les voies de signalisation médiées par ALK à des posologies cliniquement accessibles. Les données in vivo provenant d'un modèle Karpas-299 ont montré une régression complète de la tumeur à une dose journalière de 100 mg/kg.
Pharmacodynamique
Le crizotinib est un inhibiteur sélectif de bas poids moléculaire du récepteur ALK de la tyrosine kinase (RTK) et de ses variantes oncogéniques (c.-à-d. produits de fusion de l'ALK et certaines mutations de l'ALK). De plus, le crizotinib est un inhibiteur de la RTK du récepteur de l'Hepatocyte Growth Factor (HGFR, c-Met) et des RTK du ROS1 (c-ros) et du Récepteur d'Origine Nantais (RON).
Efficacité clinique
NSCLC ALK positif
Traitement de première ligne
A8081014
L'utilisation de crizotinib en tant que monothérapie pour le traitement systémique de première ligne du NSCLC ALK positif avancé, avec ou sans métastases cérébrales, a été examinée dans une étude de phase 3 randomisée, multinationale, multicentrique en ouvert (1014; n = 343).
Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon les critères RECIST, déterminée par un examen radiologique indépendant central (Independent Radiology Review, IRR). Les critères secondaires étaient, entre autres, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), la durée de réponse (Duration of Response, DR), la survie globale (Overall Survival, OS), le délai jusqu'à la progression intracrânienne (Intracranial Time to Progression, IC-TTP) et les résultats rapportés par les patients (Patient-Reported Outcomes, PRO).
171 patients ont été traités par crizotinib 250 mg deux fois par jour; ceux du groupe comparatif ont reçu du pémétrexed à raison de 500 mg/m2, associé soit à de la cisplatine à raison de 75 mg/m2 (n = 91), soit à de la carboplatine (n = 78), avec une valeur cible d'AUC de 5 ou 6 mg/ml min, en i.v. tous les 21 jours pendant une durée maximale de 6 cycles. Trois des 343 patients randomisés n'ont reçu aucun traitement (1 dans le groupe crizotinib et 2 dans le groupe chimiothérapie).
La durée médiane de traitement était de 47 semaines dans le groupe crizotinib et de 18 semaines dans le groupe comparatif.
Lorsque le traitement par crizotinib comportait encore un bénéfice clinique pour le patient, il pouvait être poursuivi à la discrétion du médecin traitant, même après la progression.
Les patients du groupe de contrôle pouvaient passer à un traitement par crizotinib en cas de progression. Cela a été le cas chez 144 patients (84%) au total (128 patients du groupe de traitement croisé et 16 patients prenant un traitement de suivi).
Concernant le critère d'évaluation principal, la PFS, le crizotinib était largement en tête par rapport au groupe comparatif, avec une PFS médiane de 10.9 mois contre 7.0 mois (HR 0.45; IC à 95%: 0.35, 0.60; p<0.0001). Pour l'association pémétrexed/cisplatine, la PFS médiane était de 6.9 mois et, pour l'association pémétrexed/carboplatine, de 7.0 mois.
Le TTP (Time to Progression) médian s'élevait à 13.6 mois dans le groupe crizotinib contre 7.0 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.44; IC à 95%: 0.34, 0.58; p<0.0001).
L'ORR s'élevait à 74% dans le groupe crizotinib contre 45% dans le groupe comparatif et la DR médiane était de 11.3 mois dans le groupe crizotinib contre 5.3 mois dans le groupe chimiothérapie.
Le délai médian précédant une détérioration (Time to Deterioration, TTD) rapportée par le patient (PRO) de la douleur thoracique, de la dyspnée ou de la toux était de 2.1 mois dans le groupe crizotinib (IC à 95%: 0.8 mois, 4.2 mois); il était donc significativement supérieur à celui de 0.5 mois du groupe comparatif (IC à 95%: 0.4 mois, 0.7 mois).
Au cours de l'analyse finale, la survie globale (OS) des patients ayant été traités par crizotinib était numériquement améliorée, la différence n'était cependant pas significative. Après une période de suivi médiane d'environ 46 mois, l'OS médiane n'était pas encore atteinte dans le groupe crizotinib (IC à 95%: 45.8, non atteint) et était de 47.5 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 32.2, non atteint). Le nombre de décès était de 71 (41%) dans le groupe crizotinib et de 81 (47%) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.76, IC à 95%: 0.55-1.05; p: 0.0489). La probabilité de survie après 48 mois (IC à 95%) était de 56.6% (48.3, 64.1) dans le groupe crizotinib et de 49.1% (40.5, 57.1) dans le groupe chimiothérapie.
Efficacité chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude et chez les patients présentant des métastases prétraitées au début de l'étude
Chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude, la PFS médiane s'élevait à 11.1 mois dans le groupe crizotinib (n = 132) contre 7.2 mois dans le groupe chimiothérapie (n = 131), (HR 0.51; IC à 95%: 0.38; 0.69; p<0.0001), tandis que, chez les patients présentant des métastases cérébrales prétraitées au début de l'étude, la PFS médiane était de 9.0 mois dans le groupe crizotinib (n = 39) et de 4.0 mois dans le groupe chimiothérapie (n = 40) (HR 0.40; IC à 95%: 0.23, 0.69; p = 0.0004).
Chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude, le TTP médian s'élevait à 13.7 mois dans le groupe crizotinib et à 8.1 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.44; IC à 95%: 0.32; 0.61; p<0.0001), tandis que, chez les patients présentant des métastases cérébrales prétraitées au début de l'étude, le TTP médian était de 10 mois dans le groupe crizotinib et de 5.4 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.41; IC à 95%: 0.23, 0.73; p = 0.0010).
L'IC-TTP médian chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude n'était pas encore atteint dans les deux groupes au moment de l'analyse principale (HR 0.69; IC à 95%: 0.33, 1.45; p = 0.1617). Chez les patients présentant des métastases cérébrales prétraitées au début de l'étude, l'IC-TTP médian était de 15.7 mois dans le groupe crizotinib contre 12.5 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.45; IC à 95%: 0.19, 1.07; valeur de p unilatérale = 0.0315).
Patients ayant reçu des traitements systémiques préalables
Études non contrôlées
L'administration de crizotinib en monothérapie pour le traitement du NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, a été examinée dans le cadre de deux études multicentriques non contrôlées (études A8081001 et A8081005). Les patients inclus dans les études avaient reçu préalablement des traitements systémiques, à l'exception de 16 patients de l'étude 1001 et 3 patients de l'étude 1005, qui n'avaient reçu aucun traitement systémique préalable contre un cancer localement avancé ou métastatique. Dans les deux études, le critère d'efficacité principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) conformément aux critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres le temps jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Time to Tumor Response, TTR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DR). Les patients recevaient 250 mg de crizotinib deux fois par jour.
A8081001 (Phase I)
Au moment de la clôture de la collecte des données (data-cut-off), l'étude 1001 incluait 119 patients atteints d'un NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique. La durée médiane de traitement était de 32 semaines.
On a enregistré deux cas de réponse complète et 69 cas de réponse partielle avec un ORR de 61%. La durée médiane de réponse était de 48.1 semaines.
A8081005 (Phase II)
Dans l'étude 1005, chez les patients atteints d'un NSCLC avancé, il fallait confirmer la présence d'une tumeur ALK positive avant l'inclusion dans l'étude, ce qui a été fait chez la plupart des patients par la méthode FISH.
Au moment de la clôture de la collecte des données, l'étude 1005 incluait 934 patients atteints d'un NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique traité par crizotinib. La durée médiane de traitement était de 23 semaines.
Lorsque le rapport bénéfice/risque justifiait une poursuite du traitement, les patients pouvaient le continuer à la discrétion du médecin traitant, même au-delà de la reprise de la progression, définie selon les critères RECIST. 77 des 106 patients (73%) ont poursuivi le traitement durant 3 semaines au minimum après la survenue d'une progression objective.
765 patients de l'étude 1005 étaient non seulement évaluables par rapport à leur réponse, mais aussi identifiés avec la même technique de FISH que dans l'étude 1007. On a enregistré 8 cas de réponse complète et 357 cas de réponse partielle, ce qui donne un ORR de 48%. La durée médiane de réponse était de 47.3 semaines.
Études contrôlées de phase III
A8081007 (données non encore disponibles dans la première autorisation)
Dans une étude de phase 3 (1007) multicentrique, multinationale, ouverte, 347 patients présentant un NSCLC ALK positif prétraités ont été randomisés.
172 patients ont été traités par crizotinib 250 mg deux fois par jour; ceux du groupe comparatif ont reçu du pémétrexed à raison de 500 mg/m2 (n = 99) et du docétaxel à raison de 75 mg/m2 (n = 72) en i.v. tous les 21 jours. Quatre des patients randomisés n'ont reçu aucun traitement.
La durée médiane de traitement était de 31 semaines dans le groupe crizotinib et de 12 semaines dans le groupe de comparaison.
Lorsque le traitement comportait encore un bénéfice clinique pour le patient, il pouvait être poursuivi à la discrétion du médecin traitant même après la progression.
Concernant le critère d'évaluation principal, la PFS, le crizotinib a démontré un bénéfice significatif par rapport au groupe de comparaison, avec une PFS médiane de 7.7 mois contre 3.0 mois (HR 0.487; [IC à 95%: 0.371, 0.638; p<0.0001]). Pour le pémétrexed, la PFS médiane était de 4.2 mois et, pour le docétaxel, de 2.6 mois.
L'ORR s'élevait à 65% dans le groupe crizotinib contre 20% dans le groupe de comparaison.
L'OS (Overall Survival) médiane était de 21.7 mois (IC à 95%: 18.9, 30.5) pour le crizotinib et de 21.9 mois (IC à 95%: 16.8, 26.0) pour le groupe de comparaison. Le Hazard Ratio était de 0.85 (IC à 95%: 0.66, 1.10). L'analyse finale de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte de facteurs de confusion potentiels causés par les patients cross-over.
NSCLC ROS1 positif
Études non contrôlées
A8081001 (Phase I)
L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du NSCLC ROS1 positif avancé a été examinée dans l'étude multicentrique non contrôlée 1001. Avant l'inclusion dans l'étude, la présence d'une tumeur ROS1 positive devait être confirmée, ce qui a été effectué à l'aide de la méthode FISH pour la plupart des patients. Au total, 53 patients ROS1 positifs ont été inclus dans l'étude, dont 46 patients avaient reçu un traitement systémique préalable et 7 patients n'en avaient pas reçu. Le critère principal d'efficacité était l'ORR évalué par l'investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient, entre autres, la PFS et l'OS. Les patients étaient traités par 250 mg de crizotinib deux fois par jour.
Au moment de l'analyse principale (clôture de la collecte des données au 30 novembre 2014), la durée médiane de traitement était de 23.2 mois (IC à 95%: 15.0, non atteint). On a enregistré 5 cas de réponse complète et 32 cas de réponse partielle, ce qui correspond à un ORR de 70% (IC à 95%: 56%, 82%). La PFS médiane au moment de la clôture de la collecte des données était de 19.3 mois (IC à 95%: 14.8, non atteint). Le suivi médian de l'OS était de 25.4 mois (IC à 95%: 22.5, 28.5). Les données pour la survie globale (OS) n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse.
Sur la base des données d'efficacité mises à jour (clôture de la collecte des données au 30 juin 2018), la durée médiane de traitement était de 22.4 mois (IC à 95%: 15.0, 35.9). L'ORR était comparable entre l'analyse principale et l'analyse actualisée; au total, il y a eu 6 cas de réponse complète et 32 cas de réponse partielle, ce qui correspond à un ORR de 72% (IC à 95%: 58%, 83%). La PFS médiane était identique dans les deux analyses. Au moment de la mise à jour des données, la PFS médiane était de 19.3 mois (IC à 95%: 15.2, 39.1). L'OS médiane après un suivi médian d'environ 63 mois était de 51.4 mois (IC à 95%: 29.3, non atteint).
OO12-01 (Phase II)
L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du NSCLC ROS1 positif avancé a été examinée dans l'étude multicentrique non contrôlée OO12-01 portant sur des patients est-asiatiques. Avant l'inclusion de patients dans l'étude, la présence d'une tumeur ROS1 positive devait être confirmée par un diagnostic Amoy RT-PCR. Au moment de la clôture de la collecte des données (data-cut-off), 127 patients atteints d'un NSCLC ROS1 positif avancé étaient traités par crizotinib, dont 103 patients avaient reçu un traitement systémique préalable et 24 patients n'en avaient pas reçu. Le critère principal d'efficacité était l'ORR selon RECIST, établi par un examen radiologique indépendant central (independent radiology review, IRR). Les critères d'évaluation secondaires étaient, entre autres, la PFS et l'OS. Les patients étaient traités par 250 mg de crizotinib deux fois par jour.
La durée médiane de traitement était de 34 semaines. Au moment de la clôture de la collecte des données (data-cut-off), 80 patients (63%) étaient encore traités par crizotinib. On a enregistré 14 cas de réponse complète et 74 cas de réponse partielle, ce qui correspond à un ORR de 69.3% (IC à 95%: 60.5%, 77.2%). La PFS médiane était de 13.4 mois (IC à 95%: 10.2, non atteint).
Patients âgés
Sur les 171 patients ALK positifs traités par crizotinib dans l'étude de phase 3 randomisée 1014, 22 (13%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 109 patients recevant un traitement croisé comprenant du crizotinib dans le groupe chimiothérapie, 26 (24%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 172 patients ALK positifs traités par crizotinib dans l'étude de phase 3 randomisée 1007, 27 (16%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 154 patients de l'étude 1001, 22 (14%) et sur les 1'063 patients de l'étude 1005, 173 (16%) étaient âgés de 65 ans ou plus. La fréquence des effets indésirables était comparable entre les patients ALK positifs de moins et de plus de 65 ans, à l'exception des œdèmes et de la constipation, qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients de 65 ans ou plus dans l'étude 1014. Globalement, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée en comparaison des patients plus jeunes.
Sur les 53 patients ROS1 positifs de l'étude 1001, 15 (28%) étaient âgés de 65 ans ou plus.
Pédiatrie
Patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)
ADVL0912 (Phase I/II)
L'utilisation d'une monothérapie par crizotinib pour le traitement de patients pédiatriques présentant un ALCL ALK-positif systémique récidivant ou réfractaire a été évaluée dans le cadre de l'étude 0912 (n = 22). Tous les patients inclus étaient prétraités par un traitement systémique destiné à la prise en charge de leur maladie. Les 22 patients inclus dans l'étude 0912 ont reçu une dose initiale de crizotinib de 280 mg/m2 (16 patients) ou de 165 mg/m2 (6 patients) deux fois par jour par voie perorale. Les critères d'efficacité comprenaient l'ORR (Objective Response Rate), le TTR (Time to Tumor Response) et la DR (Duration of Response) conformément à une évaluation indépendante (effectuée à l'aide des «Lugano Classification Response Criteria»).
Les caractéristiques démographiques étaient les suivantes: 23% de sexe féminin, âge médian de 11 ans (fourchette: 3 à 16 ans), 50% de blancs et 9% d'asiatiques. La valeur initiale du statut de performance, mesurée par le score de Lansky-Play (patients ≤16 ans) ou le statut de performance de Karnofsky (patients >16 ans) était de 100 (50% des patients) et 90 (27% des patients) respectivement. Patients inclus par tranche d'âge: 4 patients de 3 à <6 ans, 11 patients de 6 à <12 ans et 7 patients de 12 à <18 ans. Les patients âgés de moins de 3 ans n'ont pas été inclus dans l'étude.
Au moment de l'analyse (clôture de la collecte des données (data-cut-off): 19 janvier 2018), 17 patients étaient recensés avec une réponse complète et 2 avec une réponse partielle, avec un ORR de 86% (IC à 95%: 66.7%, 95.3%). La DR médiane était de 3.6 mois (marge: 0.0, 15.0). 10 des 19 patients (53%) ayant présenté une réponse objective ont subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH). Le TTR médian était de 0.9 mois (marge: 0.8, 2.1). Un résumé de la meilleure réponse globale selon la posologie (280 mg/m2 (16 patients) ou 165 mg/m2 (6 patients) par voie orale deux fois par jour) est présenté dans le tableau 7.
Tableau 7 Résumé de la meilleure réponse globale selon la posologie (ALCL, âge <18 ans) – population de patients évaluable en termes de réponse

* Quatre patients traités deux fois par jour par 165 mg/m2 étaient âgés de 2 à <6 ans; le taux de réponses objectives était de 100%.
[1] La réponse objective de la tumeur est définie comme une réponse complète (CR, Complete Response), une réponse complète non confirmée (CRu, unconfirmed complete response) et une réponse partielle (PR, Partial Response), sur la base d'une évaluation centralisée des résultats radiologiques (Central Radiology Review).
[2] Utilisation de la méthode de Wilson. n = nombre total de sujets dans chaque groupe de traitement. IC = intervalle de confiance.
Patients pédiatriques présentant une IMT ALK positive (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)
ADVL0912 (Phase I/II)
L'utilisation d'une monothérapie par crizotinib pour le traitement d'enfants et d'adolescents présentant une IMT ALK positive non résécable, récidivante ou réfractaire a été évaluée dans l'étude 0912 (n = 14). La plupart des patients inclus (12 sur 14) avaient déjà subi une intervention chirurgicale ou une thérapie systémique pour traiter leur maladie. Les 14 patients inclus dans l'étude 0912 ont reçu une dose initiale de crizotinib de 280 mg/m2 (12 patients), 165 mg/m2 (1 patient) ou 100 mg/m2 (1 patient) deux fois par jour par voie perorale. Les critères d'efficacité comprenaient l'ORR (Objective Response Rate), le TTR (Time to Tumor Response) et la DR (Duration of Response) conformément à une évaluation indépendante (par RECIST V1.0).
Les caractéristiques démographiques étaient les suivantes: 64% de sexe féminin, âge médian de 6.5 ans (fourchette: 2 à 13 ans), 71% de blancs. La valeur initiale du statut de performance, mesurée par le score de Lansky-Play (patients ≤16 ans) ou le statut de performance de Karnofsky (patients >16 ans) était respectivement de 100 (71% des patients), 90 (14% des patients) et 80 (14% des patients). Patients inclus par tranches d'âge: 4 patients de 2 à <6 ans, 8 patients de 6 à <12 ans et 2 patients de 12 à <18 ans. Les patients âgés de moins de 2 ans n'ont pas été inclus dans l'étude.
Au moment de l'analyse (clôture de la collecte des données (data-cut-off): 19 janvier 2018), 5 patients étaient recensés avec une réponse complète et 7 avec une réponse partielle, avec un ORR de 86% (IC à 95%: 60.1%, 96.0%). Pour les 12 patients ayant une réponse tumorale objective, la DR médiane était de 14.8 mois (marge: 2.8, 48.9) et le TTR médian était de 1.0 mois (marge: 0.8, 4.6). Un résumé de la meilleure réponse globale selon la posologie (100 mg/m2 (1 patient), 165 mg/m2 (1 patient) ou 280 mg/m2 (12 patients) par voie orale deux fois par jour) est présenté dans le tableau 8.
Tableau 8 Résumé de la meilleure réponse globale selon la posologie (IMT, âge <18 ans) – population de patients évaluable en termes de réponse

[1] La réponse objective de la tumeur est définie comme une réponse complète (CR, Complete Response) et une réponse partielle (PR, Partial Response), sur la base d'une évaluation centralisée des résultats radiologiques (Central Radiology Review).
[2] Utilisation de la méthode de Wilson. n = nombre total de sujets dans chaque groupe de traitement. IC = intervalle de confiance.