Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité médicamenteuse avec issue fatale est survenue chez 2 des 1'722 patients adultes (0.1%) présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé, qui ont été traités par crizotinib dans les études cliniques. On a observé une élévation simultanée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT >3x LSN et de la bilirubine totale >2x LSN sans élévation significative de la phosphatase alcaline (<2x LSN) chez moins de 1% des patients inclus dans les études cliniques. Des élévations du taux d'ALAT et d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez, respectivement, 187 (11.1%) et 95 (5.6%) des patients. L'arrêt du traitement n'a été nécessaire que chez 17 patients (1.0%) du fait d'élévations des transaminases. Les élévations des transaminases survenaient généralement au cours des deux premiers mois de traitement.
Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques âgés de 1 à <18 ans et présentant divers types de tumeurs y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive traités par crizotinib, 70% et 75% d'entre eux ont présenté respectivement une élévation de l'ASAT et de l'ALAT. Chez 6% et 7% des patients, l'élévation de l'ALAT et de l'ASAT étaient respectivement de grade 3 et 4.
Un bilan hépatique, y compris ALAT, ASAT et bilirubine totale, devra être effectué toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou en fonction des données cliniques. Si une élévation de grade 2, 3 ou 4 survient, les investigations doivent être plus rapprochées. Pour le traitement des patients présentant une élévation des transaminases, voir également le paragraphe relatif aux ajustements posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pneumopathie interstitielle diffuse (pneumopathie inflammatoire)
Dans les études cliniques, chez certains patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé, le crizotinib était associé à une pneumopathie interstitielle diffuse (Interstitial Lung Disease - ILD)/pneumopathie inflammatoire sévère, engageant le pronostic vital ou fatale, chez 26 patients sur 1'722 (1.5%). Ces cas sont en général apparus dans les trois mois après instauration du traitement. Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumopathie inflammatoire. D'autres causes possibles d'ILD/pneumopathie inflammatoire devront être exclues. Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients atteints d'ILD/pneumopathie inflammatoire liée au traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).
Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive et traités par crizotinib, une ILD/pneumopathie a été rapportée chez 1 patient (présentant un neuroblastome).
Allongement de l'intervalle QT
Il existe un rapport entre la concentration plasmatique du crizotinib et l'intervalle QTc. Chez 34 des 1'619 patients adultes (2.1%) s'étant soumis à au moins 1 mesure de l'ECG après la mesure initiale, on a enregistré un intervalle QTcF de ≥500 ms. Chez 79 des 1'585 patients adultes (5.0%), on a observé un allongement de l'intervalle QTcF de ≥60 ms. Chez une patiente, un allongement de l'intervalle QT de >500 ms a été confirmé par réexposition. Dans une sous-étude sur l'ECG avec des mesures manuelles de l'ECG en aveugle (n = 52), une analyse de la tendance centrale a montré que l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 12.3 ms au maximum (IC à 95%: 5.1-19.5 ms, valeur moyenne des moindres carrés de l'analyse de variance) et était survenu 6 heures après la prise le jour 1 du cycle 2 (un cycle: 21 jours). Toutes les valeurs limites ci-dessus de l'IC à 90% concernant la modification de la valeur moyenne des moindres carrés de l'intervalle QTcF pour tous les points de repère au jour 1 du cycle 2 par rapport à la valeur initiale étaient inférieures à 20 ms.
Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive et traités par crizotinib, un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté en tant qu'effet indésirable chez 3% des patients.
Avant le début du traitement, il faut effectuer un bilan cardiologique avec ECG. Lors de l'administration de crizotinib, la prudence est de rigueur chez les patients qui présentent un allongement connu de l'intervalle QTc, une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QTc ou qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Lors de l'administration de crizotinib à de tels patients, il convient de procéder à un contrôle régulier de l'ECG et des électrolytes. Concernant le traitement des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, veuillez également consulter le paragraphe sur les ajustements posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Bradycardie
Une bradycardie, qui était normalement asymptomatique, a été observée dans des études cliniques portant sur le NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé. Au total, une fréquence cardiaque <50 bpm a été observée chez 259 des 1'666 patients adultes (16%) s'étant soumis à au moins une mesure des signes vitaux après la mesure initiale. L'action complète du crizotinib sur la fréquence cardiaque peut se manifester après quelques semaines de traitement seulement. Dans une étude sur l'ECG menée chez 52 patients, une relation concentration-effet a été constatée entre le crizotinib et la bradycardie.
Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive et traités par crizotinib, une bradycardie a été observée chez 14% des patients, y compris une bradycardie de grade 3 chez 1% des patients.
En raison d'un risque plus élevé de bradycardie symptomatique (syncope, vertiges, hypotonie), l'administration concomitante de crizotinib et d'autres médicaments causant une bradycardie (par ex. bêtabloquants, antagonistes du calcium de type non dihydropyridine, tels que vérapamil et diltiazem, clonidine, digoxine) doit être évitée dans la mesure du possible. Il est recommandé de vérifier mensuellement la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique. L'administration de crizotinib doit être interrompue en cas de bradycardie symptomatique et la médication concomitante devra être réévaluée (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).
Insuffisance cardiaque
Au cours d'essais cliniques avec le crizotinib et lors de la surveillance après commercialisation, l'insuffisance cardiaque a été rapportée comme étant un effet indésirable grave, menaçant le pronostic vital ou d'évolution fatale (voir «Effets indésirables»). L'apparition de signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (dyspnée, œdème, rapide prise de poids due à une rétention d'eau) chez les patients recevant du crizotinib et présentant ou non des affections cardiaques préexistantes doit être surveillée. Des mesures adaptées, telles qu'une interruption du traitement, une diminution des doses ou un arrêt du traitement selon le cas, doivent être envisagées, si de tels symptômes sont observés.
Troubles visuels
Des troubles visuels ont été observés chez 63.0% des patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé, notamment des défauts visuels, une photopsie, une vision trouble, des opacités du vitré («mouches volantes»), un défaut du champ visuel et une diplopie. D'après le questionnaire d'évaluation des troubles visuels rempli par les patients traités par crizotinib dans les études cliniques (VSAQ-ALK), les troubles visuels survenaient, normalement, dès la première semaine de traitement. Les études précliniques ont montré que le crizotinib s'accumulait dans les tissus contenant des pigments. Il faut envisager une évaluation ophtalmologique avant le début du traitement et en cas de troubles visuels d'apparition nouvelle ou qui s'aggravent.
Dans les études cliniques portant sur le crizotinib, des troubles visuels sont survenus chez 48 des 110 patients pédiatriques (44%) traités par crizotinib et présentant divers types de tumeurs, y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive. Sur les 48 patients pédiatriques présentant des troubles visuels, un patient était atteint d'un trouble du nerf optique de grade 3 déjà présent au début de l'étude. Les symptômes visuels les plus fréquents étaient une vision floue et des troubles visuels.
Chez les patients pédiatriques qui présentent un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive, une évaluation ophtalmologique doit être effectuée avant le début du traitement par crizotinib. Une autre évaluation ophtalmologique, y compris de la rétine, est recommandée dans le mois suivant le début du traitement par crizotinib, puis tous les 3 mois ainsi qu'en cas de survenue de nouveaux symptômes visuels. Une évaluation mensuelle des symptômes visuels est recommandée pendant le traitement. Tous les symptômes visuels doivent être signalés à un ophtalmologue. Lors d'examens pour une affection oculaire de grade 3 ou 4, le traitement par crizotinib doit être suspendu jusqu'à réception du résultat de l'examen. Si aucune autre cause de maladie oculaire de grade 3 ou 4 n'est identifiée, le traitement par crizotinib doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi - Ajustements posologiques»).
Perforation gastro-intestinale
Dans des études cliniques sur le crizotinib, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés. Dans le cadre de l'utilisation de crizotinib après sa commercialisation, des cas de perforation gastro-intestinale d'issue fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
Le crizotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de perforation gastro-intestinale (par ex. antécédent de diverticulite, métastases gastro-intestinales, administration concomitante de médicaments associés à un risque connu de perforation gastro-intestinale).
L'administration de crizotinib doit être suspendue si les patients développent une perforation gastro-intestinale.
Effets gastro-intestinaux
Les événements gastro-intestinaux les plus fréquemment observés dans les études cliniques étaient des nausées, des vomissements, des diarrhées et de la constipation.
Dans les études cliniques portant sur des NSCLC ALK positifs ou ROS1 positifs avancés, ces événements étaient en général d'un degré de gravité léger à modéré et leur fréquence a diminué après 3 semaines de traitement. Le délai moyen jusqu'à l'apparition de nausées et de vomissements était de 3 jours, de 13 jours pour les diarrhées et de 17 jours pour la constipation. Les mesures de soutien doivent inclure un traitement antiémétique (par ex. l'ondansétron) ainsi que, selon les besoins, des antidiarrhéiques ou des laxatifs.
Chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive, le crizotinib peut provoquer des toxicités gastro-intestinales (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs, y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive, le traitement par crizotinib a provoqué des vomissements et des diarrhées chez 77% et 69% des patients, respectivement.
L'utilisation d'antiémétiques avant et pendant le traitement par crizotinib doit être envisagée afin de prévenir les nausées et les vomissements chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive. Des antiémétiques et des antidiarrhéiques standard doivent être mis à disposition pour traiter les toxicités gastro-intestinales. Si des patients pédiatriques développent des nausées de grade 3 d'une durée de 3 jours ou une diarrhée ou des vomissements de grade 3 ou 4 malgré un traitement médicamenteux maximal, le crizotinib doit être arrêté jusqu'à récupération et le traitement doit ensuite être repris à la posologie inférieure la plus proche. Des mesures de soutien telles que l'hydratation, les électrolytes de substitution et les compléments alimentaires doivent être envisagées en fonction de l'indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi - Ajustements posologiques»).
Kystes rénaux et insuffisance rénale
Des kystes complexes des reins ont été observés chez 52 des 1'722 patients adultes (3%) présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé dans les études cliniques portant sur Xalkori. Aucune anomalie significative au niveau des analyses d'urine n'a été rapportée, pas plus qu'une péjoration de la fonction rénale. Une extension locale des kystes rénaux au-delà de la surface des reins a toutefois été observée chez quelques patients. Des examens de contrôle par imagerie réguliers et des analyses d'urine sont indiqués chez les patients qui développent des kystes rénaux.
Une augmentation du taux sanguin de créatinine et une clairance réduite de la créatinine (changements du DFGe de grade 4: 3%, de grade 5: <1%; voir «Effets indésirables») ont été observées chez des patients présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé qui ont participé à des études cliniques avec le crizotinib.
Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs, y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive et traités par crizotinib, une augmentation des taux de créatinine dans le sang a été observée chez 45% des patients. Les événements étaient de gravité 1 ou 2, à l'exception d'un événement de grade 3 signalé.
Il est recommandé de vérifier la fonction rénale avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement par crizotinib, en particulier chez les patients âgés et avec une attention particulière chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents d'insuffisance rénale.
Fertilité
Le crizotinib peut altérer la fertilité et la fécondité chez l'humain. C'est pourquoi il faut discuter des stratégies de préservation de la fécondité avec le patient avant l'instauration d'un traitement par le crizotinib (voir «Données précliniques»).
Photosensibilité
Une photosensibilité a été rapportée chez des patients traités par Xalkori (voir «Effets indésirables»). Il convient de conseiller aux patients d'éviter toute exposition prolongée au soleil pendant le traitement par Xalkori et, lorsqu'ils sont à l'extérieur, de prendre des mesures de protection (par ex. utilisation de vêtements de protection et/ou d'un écran solaire).
Interactions médicamenteuses
L'administration concomitante de crizotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de crizotinib avec des substrats du CYP3A4 à intervalle thérapeutique étroit doit être évitée (voir «Interactions»). L'utilisation de crizotinib en association avec d'autres substances bradycardisantes, des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et/ou des antiarythmiques est à éviter (voir «Mises en garde et précautions – Allongement de l'intervalle QT, Bradycardie» et «Interactions»).
Interactions alimentaires
Le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par le crizotinib (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Excipients revêtant un intérêt particulier
Les gélules de Xalkori contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
Les granulés pelliculés de Xalkori contiennent du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.