Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être administré par un médecin spécialisé dans le traitement du cancer.
Le diagnostic de NSCLC ALK positif, NSCLC ROS1 positif, ALCL ALK positif ou IMT ALK positive doit être confirmé avant instauration du traitement.
Les analyses en vue du diagnostic de NSCLC ALK positif, NSCLC ROS1 positif, ALCL ALK positif ou IMT ALK positive doivent être effectuées dans des laboratoires disposant d'une expérience reconnue dans l'utilisation des techniques correspondantes. Des analyses inappropriées peuvent donner lieu à des résultats qui ne sont pas fiables.
Posologie usuelle
Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif
La posologie recommandée de crizotinib est de 250 mg deux fois par jour, par voie orale.
Chez les adultes qui ne peuvent pas avaler de gélules, la posologie recommandée de Xalkori, granulés pelliculés est de 250 mg (2x 50 mg + 1x 150 mg) par voie orale, deux fois par jour, avec ou sans nourriture.
Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive
Le schéma posologique initial recommandé du crizotinib chez l'enfant et l'adolescent est basé sur la surface corporelle (SCO). Chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ou une IMT, la posologie recommandée de crizotinib est de 280 mg/m2 deux fois par jour, par voie orale.
Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité et l'efficacité d'un traitement par le crizotinib chez les enfants âgés de moins de 3 ans présentant un ALCL ALK positif ou les enfants âgés de moins de 2 ans présentant une IMT ALK positive.
La dose initiale recommandée de crizotinib chez les patients pédiatriques est indiquée dans le tableau 1. Si nécessaire, la dose souhaitée peut être obtenue en combinant différentes concentrations de gélules de crizotinib. Les patients pédiatriques pouvant éprouver des difficultés à avaler des gélules entières, il convient de vérifier si les gélules peuvent être avalées entières avant de prescrire du crizotinib. Les patients pédiatriques doivent se voir administrer le crizotinib sous la surveillance d'un adulte.
Les granulés pelliculés sont disponibles en 3 dosages (20 mg, 50 mg et 150 mg) qui peuvent être combinés selon les besoins pour obtenir la dose recommandée. Pas plus de 4 gélules contenant des granulés pelliculés sont nécessaires pour former une dose unique (voir tableau 1). L'administration de crizotinib à des patients pédiatriques doit se faire sous la surveillance d'adultes.
Tableau 1 Posologie pour les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive avec des granulés pelliculés ou des gélules de crizotinib, en fonction de la surface corporelle

Durée du traitement
Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il présente un bénéfice clinique.
Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou la progression de la maladie.
Ajustements posologiques du fait d'effets indésirables/interactions
Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé
Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Si une réduction de la posologie s'avère nécessaire chez des patients traités par 250 mg de crizotinib deux fois par jour, la posologie doit être réduite comme suit:
·Première réduction de la posologie: Xalkori 200 mg deux fois par jour
·Deuxième réduction de la posologie: Xalkori 250 mg une fois par jour
·En cas d'intolérance à Xalkori 250 mg une fois par jour: arrêt du traitement
Les tableaux 2 et 3 présentent les recommandations relatives à une réduction de la posologie en cas de toxicité hématologique et non hématologique. Pour les patients traités à des posologies inférieures à 250 mg de crizotinib deux fois par jour, les recommandations des tableaux 2 et 3 sont à appliquer en conséquence.
Tableau 2 Ajustement posologique du crizotinib – toxicité hématologiquea

a Sauf lymphopénie (dans la mesure où elle n'est pas associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes)
b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events
c En cas de réapparition, interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤2, puis reprise à une posologie de 250 mg une fois par jour. Arrêt définitif du traitement en cas de réapparition d'une toxicité de grade 4.
d Chez les patients traités par 250 mg une fois par jour ou dont la posologie a été réduite à 250 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu durant l'évaluation.
Tableau 3 Ajustement posologique du crizotinib – toxicité non hématologique

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events.
b En cas de réapparition, interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1, puis reprise à une posologie de 250 mg une fois par jour. Arrêt définitif du traitement en cas de réapparition d'une toxicité de grade ≥3.
c Chez les patients traités par 250 mg une fois par jour ou dont la posologie a été réduite à 250 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu durant l'évaluation.
d Non attribuable à une progression du NSCLC, à d'autres affections pulmonaires, à des infections ou à des suites d'irradiation.
e Fréquence cardiaque <60 battements par minute.
f Arrêt définitif du traitement à cause du risque de rechute.
Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive
Si une réduction de la posologie s'avère nécessaire chez les patients pédiatriques traités avec la dose initiale recommandée, la dose de crizotinib doit être diminuée conformément aux recommandations de réduction posologique figurant dans le tableau 4. Voir aussi «Propriétés/Effets – Efficacité clinique».
Tableau 4 Réduction posologique recommandée des granulés pelliculés ou gélules de crizotinib chez les patients pédiatriques, en fonction de la surface corporelle

Les recommandations relatives aux ajustements posologiques en cas de toxicité hématologique et non hématologique chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive sont présentées dans les tableaux 5 et 6.
Tableau 5 Ajustement posologique du crizotinib – toxicité hématologique chez les patients pédiatriques

Un hémogramme complet et un hémogramme différentiel doivent être fixés chaque semaine pendant le premier mois de traitement, puis au moins une fois par mois. En cas d'apparition d'anomalies de grade 3 ou 4, ainsi qu'en cas de fièvre ou d'infection, ces deux hémogrammes doivent être effectués plus fréquemment.
Tableau 6 Ajustement posologique du crizotinib – toxicité non hématologique chez les patients pédiatriques

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Xalkori est métabolisé dans une large mesure dans le foie. La prudence est de rigueur lors de l'administration de crizotinib à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir tableaux 3 et 6, «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé
Chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (soit ASAT > à la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ LSN, soit toute ASAT et bilirubine totale > LSN, mais ≤1.5×LSN), aucune adaptation de la dose initiale n'est recommandée, car l'exposition systémique au crizotinib était comparable avec celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient la même dose de crizotinib, de 250 mg deux fois par jour.
Pour les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (toute ASAT et bilirubine totale >1.5×LSN et ≤3×LSN), une dose initiale de 200 mg deux fois par jour est recommandée, car l'exposition systémique au crizotinib était augmentée en comparaison de celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient la même dose de crizotinib, de 200 mg deux fois par jour. L'exposition systémique au crizotinib était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient 250 mg deux fois par jour.
La dose initiale recommandée de crizotinib pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (toute ASAT et bilirubine totale >3×LSN) est de 250 mg une fois par jour, car les doses de crizotinib supérieures à 250 mg une fois par jour n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique et pourraient provoquer une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale à la dose autorisée de 250 mg deux fois par jour.
Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive
Les ajustements chez les patients pédiatriques se basent sur l'étude clinique chez les patients adultes (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe aucune donnée sur les patients pédiatriques présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucun ajustement de la dose initiale de crizotinib n'est recommandé chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique. Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, la première étape de réduction de la posologie du crizotinib basée sur la SCO, telle qu'indiquée dans les tableaux 4 et 6, est recommandée en tant que dose initiale. Chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique, la deuxième réduction de la posologie du crizotinib basée sur la SCO, telle qu'indiquée dans les tableaux 4 et 6, est recommandée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] ≥60 et<90 ml/min) ou modérée (CLCR ≥30 et <60 ml/min), aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire, bien qu'une légère augmentation de l'exposition au crizotinib (5-15%) ait été observée. Au cours du traitement, une adaptation de la posologie peut être nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min), la concentration plasmatique du crizotinib est augmentée. La posologie du crizotinib doit être réduite à 250 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ni d'hémodialyse. La posologie peut être augmentée à 200 mg deux fois par jour en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles après au moins quatre semaines de traitement (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive
Les ajustements chez les patients pédiatriques se basent sur les données relatives aux patients adultes (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe aucune donnée sur les patients pédiatriques présentant des troubles de la fonction rénale. Aucun ajustement de la dose initiale de crizotinib n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale calculé selon la formule de Schwartz. Chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale ne nécessitant pas de dialyse, la deuxième étape de réduction de la posologie du crizotinib basée sur la SCO, telle qu'indiquée dans le tableau 4, est recommandée en tant que dose initiale.
Patients âgés
Chez les patients âgés, aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire (pour connaître le nombre de patients ≥65 ans exposés, voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique – Patients âgés» et «Pharmacocinétique – Âge, sexe, poids corporel»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif n'ont pas été démontrées.
La sécurité et l'efficacité du crizotinib ont été étudiées chez des patients pédiatriques âgés de 3 à <18 ans présentant un ALCL ALK positif systémique récidivant ou réfractaire ainsi que chez des patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant une IMT ALK-positive non résécable, récidivante ou réfractaire. Il n'existe aucune donnée sur la sécurité ou l'efficacité du crizotinib chez les enfants âgés de moins de 3 ans présentant un ALCL ALK positif ainsi que chez les enfants âgés de moins de 2 ans présentant une IMT ALK-positive.
Prise retardée
Si une dose de Xalkori a été oubliée, elle doit être rattrapée aussi vite que possible, à moins que la prise de la dose suivante ne soit prévue dans un laps de temps inférieur à six heures. Dans ce cas, la dose oubliée doit être supprimée. Les patients ne doivent pas prendre deux doses simultanément pour rattraper une dose oubliée.
Mode d'administration
Xalkori peut être pris avec ou sans nourriture. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités, car ils peuvent augmenter la concentration plasmatique de crizotinib; le millepertuis doit être évité, car il peut diminuer la concentration plasmatique de crizotinib (voir «Interactions»).
Gélules
Les gélules de Xalkori 200 mg/250 mg doivent être avalées entières et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou ouvertes.
Granulés pelliculés oraux
Les granulés pelliculés sont disponibles dans des gélules à 20 mg, 50 mg et 150 mg. L'enveloppe de la gélule ne doit pas être avalée.
Les granulés pelliculés ne doivent pas être écrasés ni mâchés et peuvent être administrés de 2 façons après l'ouverture des gélules:
1.Vider le contenu directement dans la bouche du patient; ou
2.Vider le contenu dans un dispositif de dosage oral sec préparé par l'utilisateur (par ex. cuillère ou gobelet à médicaments). Les granulés pelliculés sont ensuite administrés dans la bouche du patient à l'aide du dispositif de dosage.
Une quantité suffisante d'eau doit être donnée juste après l'administration pour s'assurer que la dose complète est avalée.
Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive
L'administration d'antiémétiques avant et pendant le traitement par crizotinib doit être envisagée afin de prévenir les nausées et les vomissements chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive. Des antiémétiques et des antidiarrhéiques standard doivent être mis à disposition pour traiter les toxicités gastro-intestinales. Chez les patients présentant un risque de déshydratation, une hydratation par voie intraveineuse ou orale doit être envisagée et, en cas d'indication clinique appropriée, les électrolytes doivent être corrigés (voir «Mises en garde et précautions»).