Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique de la desvenlafaxine après administration d’une dose unique dans la plage de 50 à 600 mg était linéaire et proportionnelle à la dose. La demi-vie (t½) terminale moyenne était de 11 heures environ. Après l’administration d’une dose journalière, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques était atteint après environ 4 à 5 jours. À l’état d’équilibre, l’accumulation est linéaire après des doses répétées de desvenlafaxine et peut être déterminée sur la base du profil pharmacocinétique après des doses uniques.
La desvenlafaxine est bien absorbée et a une biodisponibilité orale absolue de 80% (coefficient de variation [CV] de 20%). La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte 7,5 heures après une administration par voie orale. Après l’administration répétée de doses de 100 mg, on a enregistré une ASC et une concentration plasmatique maximale de 6747 ng h/ml (CV de 23%) et de 376 ng/ml (CV de 23%), respectivement.
La prise du médicament avec un repas n’a que peu d’influence sur son absorption. Lorsque le médicament a été pris avec des aliments ayant une teneur faible, moyenne et élevée en matière grasse, on a observé une augmentation de la Cmax d’environ 16% après la consommation d’aliments à teneur élevée en matière grasse. L’ASC ne variait pas, quelle que soit la teneur en lipides des aliments. La liaison aux protéines plasmatiques de la desvenlafaxine est faible (30%) et ne dépend pas de la concentration du principe actif.
Distribution
Le volume de distribution de la desvenlafaxine à l’état d’équilibre est de 3,4 l/kg après une administration par voie intraveineuse, ce qui indique une distribution dans les compartiments non vasculaires.
Métabolisme
Environ 45% de la desvenlafaxine est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La desvenlafaxine est principalement métabolisée par conjugaison avec le Oglucuronide, et dans une moindre mesure par métabolisme oxydatif.
Élimination
Environ 19% de la dose administrée est excrétée sous forme de métabolite glucuronide <5% sous forme de métabolite oxydatif (N,Odidéméthylvenlafaxine) dans les urines. Le CYP3A4 est l’isoenzyme du cytochrome P450 prédominant qui intervient dans le métabolisme oxydatif (N-déméthylation) de la desvenlafaxine. La voie métabolique du CYP2D6 n’est pas perturbée, de sorte que la pharmacocinétique de la desvenlafaxine après l’administration d’une dose de 100 mg était similaire chez des patients avec un phénotype CYP2D6 métaboliseur lent et rapide.
In vitro, la desvenlafaxine n’est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4, ni un inducteur de l’expression du CYP3A4 et d’autres isoenzymes. Les données in vitro ont montré que la desvenlafaxine n’est ni un substrat, ni un inhibiteur du transporteur glycoprotéine-P.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Dans une étude menée sur des sujets sains qui recevaient une dose de 300 mg de desvenlafaxine maximum, on a observé une diminution âge-dépendante de la clairance de la desvenlafaxine, qui a entraîné une augmentation de la Cmax de 32% et une hausse de l’ASC de 55% chez les sujets âgés de plus de 75 ans comparativement à ceux âgés de 18 à 45 ans. Dans le groupe des 65-75 ans, aucune variation de la Cmax n’a été enregistrée; on a toutefois noté une augmentation de l’ASC d’environ 32% par rapport aux sujets âgés de 18 à 45 ans (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Enfants et adolescents
On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique concernant les enfants et les adolescents.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de la desvenlafaxine 100 mg a été étudiée chez des sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8), modérée (Child-Pugh B, n = 8) et sévère (Child-Pugh C, n = 8), ainsi que chez des sujets sains (n = 12).
Par rapport aux sujets sains, l’ASC moyenne augmentait respectivement de 31% et 35% chez les patients en insuffisance hépatique modérée et sévère. Chez les patients en insuffisance hépatique légère, les valeurs moyennes d’ASC étaient comparables à celles des sujets sains (différence <5%).
Par rapport aux sujets sains, la clairance systémique (CL/F) chutait respectivement de 20% et 36% chez les patients en insuffisance hépatique modérée et sévère. Chez les patients en insuffisance hépatique légère, les valeurs de CL/F étaient comparables à celles des sujets sains (différence <5%).
La demi-vie (t½) moyenne est passée de 10 heures environ chez les sujets sains et les patients en insuffisance hématique légère, à 13 et 14 heures chez les patients en insuffisance hépatique modérée et sévère, respectivement.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la desvenlafaxine 100 mg a été étudiée chez des patients en insuffisance rénale légère (n = 9), modérée (n = 8) et sévère (n = 7), chez des patients dialysés en insuffisance rénale terminale (IRT) (n = 9) et chez un groupe de contrôle sain avec un profil d’âge coïncidant (n = 8). L’élimination présentait une corrélation nette avec la clairance de la créatinine (CrCl). Par rapport au groupe de contrôle sain, la clairance totale était respectivement 29%, 39% et 51% plus faible chez les patients en insuffisance rénale légère, modérée et sévère (CrCl 24 h <30 ml/min), et 58% plus faible chez les patients en IRT. Cette clairance plus basse a entraîné chez les patients en insuffisance rénale légère (CrCl 24 h = 50-80 ml/min), modérée (CrCl 24 h = 30-50 ml/min) et sévère (CrCl 24 h <30 ml/min) une élévation de l’ASC de 42%, 56% et 108% respectivement; chez les patients en IRT, l’ASC a augmenté de 116%.
La demi-vie terminale moyenne était prolongée, passant de 11,1 heures chez les sujets du groupe de contrôle à 13,5, 15,5 et 17,6 heures chez les patients en insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, et à 22,8 heures chez les patients en IRT.
La posologie doit être ajustée chez les patients en insuffisance rénale sévère (CrCl 24 h <30 ml/min) ou en IRT (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Moins de 5 % du principe actif ont été éliminés de l’organisme durant une hémodialyse normale de 4 heures. Par conséquent, les patients ne doivent pas recevoir de dose supplémentaire après une dialyse.
Changements à l’électrocardiogramme
En ce qui concerne les intervalles QT, QTc, PR et QRS, aucune différence cliniquement significative n’a été observée par rapport au groupe de contrôle qui recevait le placebo. Lors d’une étude spécifique portant sur l’intervalle Qtc, basée sur des critères déterminés de manière prospective, la desvenlafaxine n’a pas induit d’allongement de l’intervalle QT. En ce qui concerne l’intervalle QRS, aucune différence n’a été observée entre la desvenlafaxine et le placebo.