Effets indésirables

VIH-1
L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est basée sur l'expérience acquise au cours de deux études (GS-98-902 et GS-99-907) réalisées chez 653 patients prétraités par des antirétroviraux, recevant pendant 24 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 443) ou un placebo (n = 210) ainsi que sur une étude comparative contrôlée en double aveugle réalisée chez 600 patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l'éfavirenz pendant 144 semaines.
Des effets indésirables associés au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés.
Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également « Effets indésirables après commercialisation ».
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : hypophosphatémie (12%)
Affections du système nerveux
Très fréquents : sensations vertigineuses (28%)
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%)
Fréquents : flatulence
Environ 1% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux.
Dans l'étude GS-99-907 (patients prétraités, design de l'étude : ténofovir add-on à une triple association de base), quatre cas de pancréatite sous ténofovir et aucun cas de pancréatite sous placebo ont été observés. Un dosage de la lipase par analyse de laboratoire n'a été effectué que pour 15-17,6% des patients. Parmi les patients dont la lipase a été dosée, une élévation de la lipase au 3ème grade a été mesurée chez 27% des cas (placebo 16%) et au 4ème grade chez 9% des cas (placebo 3%).
Hépatite B
L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est principalement basée sur deux études comparatives contrôlées en double aveugle (GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) réalisées chez 641 patients atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines correspondaient au profil de sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil. Après une diminution initiale d'environ -4,9 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault), ou -3,9 ml/min/1,73 m2 (selon la formule MDRD [modification of diet in renal disease]), après les 4 premières semaines de traitement, le taux de détérioration annuelle de la fonction rénale après le début de l'étude, chez les patients sous fumarate de ténofovir disoproxil, a atteint -1,41 ml/min par an (d'après la formule de Cockcroft-Gault) et -0,74 ml/min/1,73 m2 par an (selon la formule MDRD).
Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence par classe d'organes. Les fréquences sont définies comme suit : fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également « Effets indésirables après commercialisation ».
Affections du système nerveux
Fréquents : céphalées
Affections gastro-intestinales
Fréquents : diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale, flatulence
Affections hépatobiliaires
Fréquents : élévation des taux sériques d'alanine-aminotransférase (ALAT)
Troubles généraux
Fréquents : fatigue
Exacerbations en cours de traitement : Lors des études chez les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside, des élévations d'ALAT sous traitement >10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et >2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil versus 1,9% des patients traités par l'adéfovir dipivoxil. Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, les élévations d'ALAT sous traitement sont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥2 log10 copies/ml de la charge virale précédant l'élévation d'ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.
Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable ; chez 9% des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières semaines de traitement ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte élevé à l'initiation du traitement étaient exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir « Mises en garde et précautions »).
Un carcinome hépatocellulaire a été diagnostiqué chez 3 patients dans le groupe traité par fumarate de ténofovir disoproxil et 2 patients de ce groupe sont décédés pendant l'étude.
Effets indésirables après commercialisation
En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation du fumarate de ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme suit : rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Ces effets indésirables ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d'une population de taille non connue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Indéterminés : anémie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Indéterminés : réaction allergique (y compris angiœdème)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares : acidose lactique
Indéterminés : hypokaliémie
Affections du système nerveux
Indéterminés : neuropathies périphériques
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares : dyspnée
Affections gastro-intestinales
Rares : pancréatite
Indéterminés : élévation de l'amylase
Affections hépatobiliaires
Rares : élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT), d'alanine-aminotransférase (ALAT) et de gammaglutamyltransférase (gamma-GT)
Très rares : hépatite
Indéterminés : stéatose hépatique, défaillance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares : exanthème
Indéterminés : syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: diminution de la densité minérale osseuse*
Indéterminés : rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
* La fréquence de cet effet secondaire a été estimée sur la base des données de sécurité issues de diverses études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir « Mises en garde et précautions ».
Faiblesse motrice généralisée : On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi « Mises en garde et précautions »).
Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients infectés par le VIH présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir « Mises en garde et précautions »).
Affections du rein et des voies urinaires
Rares : défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie
Très rares : nécrose tubulaire aiguë
Indéterminés : néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, protéinurie, polyurie
Troubles généraux
Très rares : asthénie
Description de certains effets indésirables
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir « Mises en garde et précautions »).
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement anti-VHB (voir « Mises en garde et précautions »).
Tubulopathie rénale proximale : Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale : rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir « Mises en garde et précautions »).
Acidose lactique : Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.