Composition

Principes actifs
Zolbétuximab (produit à partir de cellules CHO génétiquement modifiées [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
Arginine, acide phosphorique (E338), saccharose et polysorbate 80 (E433).

Indications/Possibilités d’emploi

VYLOY est indiqué, en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, dans le traitement de première ligne des adultes atteints d’un adénocarcinome de l’estomac localement avancé, non résécable ou métastatique, négatif au récepteur 2 du facteur de croissance humaine épidermique (HER2), positif à la Claudine (CLDN) 18.2 (voir « Efficacité clinique »).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par VYLOY doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
Afin de garantir la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
Sélection de patients
Patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac localement avancé, non résécable ou métastatique, HER2-négatif, dont les tumeurs sont positives à la claudine (CLDN) 18.2 (définie comme 75 % ou plus de cellules tumorales avec une coloration membranaire immunohistochimique CLDN18 modérée à forte), déterminée par un test validé pour le traitement par VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine (voir « Efficacité clinique »).
Avant l’administration
Chez les patients souffrant de nausées ou de vomissements avant l’administration de VYLOY, ces symptômes doivent être réduits au grade 1 ou 0 avant la première perfusion.
Prétraitement recommandé
Avant chaque perfusion avec VYLOY les patients doivent être prétraités avec une association d’antiémétiques (bloqueurs du récepteur de NK-1, bloqueurs du récepteur de 5-HT3 et autres médicaments selon indication), en prévention des nausées et des vomissements (voir « Mises en garde et précautions »).
Dose recommandée
Tableau 1. Dose recommandée de VYLOY en fonction de la surface corporelle

Le schéma posologique de 400 mg/m² toutes les 2 semaines pour la dose d'entretien n'a pas été étudié dans le cadre d'essais cliniques. Ce schéma posologique est basé sur des analyses de modélisation et de simulation et il n'existe pas de données cliniques disponibles (voir « pharmacocinétique »).
Ajustement posologique
Il n’est pas recommandé de réduire la dose de VYLOY. Les effets secondaires de VYLOY doivent être abordés en réduisant le taux de perfusion, en interrompant la perfusion ou en cessant la perfusion, comme indiqué dans le Tableau 2.
Tableau 2. Ajustement posologique pour VYLOY

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ à la limite supérieure de la normale et taux d’aspartate aminotransférase > à la limite supérieure de la normale, ou taux de bilirubine totale > à la limite supérieure de la normale de 1 à 1,5 fois et à toutes les aspartate aminotransférases), aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Le zolbétuximab n’a été étudié que chez un nombre limité de patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et non chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir « Pharmacocinétique »).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥ 60 à < 90 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 à < 60 ml/min), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Le zolbétuximab n’a été évalué que chez un nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥ 15 à < 30 ml/min) (voir « Pharmacocinétique »).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Parmi les 533 patients qui ont reçu VYLOY en association avec mFOLFOX6 ou CAPOX dans les essais cliniques, 34 % (n = 179) étaient âgés de plus de 65 ans et 5 % (n = 28) de plus de 75 ans.
Enfants et adolescents
Le zolbétuximab n’est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Mode d’administration
VYLOY est destiné à une utilisation intraveineuse. La dose recommandée doit être administrée par perfusion intraveineuse en fonction des débits de perfusion indiqués dans le Tableau 3. VYLOY ne doit pas être administré par injection intraveineuse ou en bolus.
Si VYLOY et une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine sont administrés le même jour, VYLOY doit être administré d’abord.
Pour minimiser les effets secondaires, il est recommandé de commencer chaque perfusion à un débit inférieur à celui calculé initialement pour la totalité de la perfusion et de l’augmenter progressivement au cours de la perfusion, en fonction de la tolérance (voir Tableau 3).
Si la durée de la perfusion dépasse le temps de conservation recommandé à température ambiante (12 heures après la préparation de la solution pour perfusion), la poche à perfusion doit être éliminée et une nouvelle poche à perfusion doit être préparée pour poursuivre la perfusion (voir « Stabilité après ouverture/reconstitution » pour les durées de conservation recommandées).
Tableau 3. Vitesse de perfusion recommandée pour les perfusions de VYLOY

Des indications sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration sont disponibles à la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions d’hypersensibilité
Les réactions d’hypersensibilité chez les participants à l’étude traités par VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine ont été caractérisées par des réactions anaphylactiques ou une hypersensibilité au médicament (voir « Effets indésirables »).
Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion de VYLOY (au moins 2 heures ou plus si cliniquement indiqué) pour détecter toute réaction d’hypersensibilité avec des symptômes et des signes fortement évocateurs d’anaphylaxie (p. ex. urticaire, toux répétée, respiration sifflante et sensation d’oppression de la gorge/altération de la voix).
En cas de réaction anaphylactique, l’administration de VYLOY doit être interrompue immédiatement et définitivement et un traitement médical approprié doit être administré.
En cas de réaction d’hypersensibilité de grade 3 ou 4 ou de réaction d’hypersensibilité présentant les caractéristiques d’une anaphylaxie, l’administration de VYLOY doit être immédiatement et définitivement interrompue et un traitement médical approprié basé sur la nature de la réaction doit être instauré.
En cas de réactions d’hypersensibilité de grade 2, interrompre la perfusion de VYLOY jusqu’à atteindre le grade 0 ou 1, poursuivre la perfusion avec une vitesse de perfusion réduite pour la perfusion restante. Prétraiter la patiente/le patient pour la perfusion suivante avec des antihistaminiques, administrer la perfusion selon les débits de perfusion indiqués dans le Tableau 3 et surveiller attentivement la patiente/le patient pour détecter les symptômes et les signes d’une réaction d’hypersensibilité. Le débit de perfusion peut être augmenté progressivement en fonction de la tolérance (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Réaction à la perfusion
Dans les études cliniques avec VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, des réactions à la perfusion (IRR) sont survenues (voir « Effets indésirables »).
Surveiller les patients pour déceler les signes et symptômes de réactions à la perfusion, notamment nausées, vomissements, douleurs abdominales, hypersécrétion de salive, fièvre, douleurs thoraciques, frissons, douleurs dorsales, toux et hypertension. Ces signes et symptômes peuvent généralement être traités en interrompant la perfusion.
En cas de réactions à la perfusion de grade 3 ou 4, l’administration de VYLOY doit être interrompue immédiatement et définitivement et un traitement médical approprié doit être instauré.
En cas de réactions à la perfusion de grade 2, interrompre la perfusion de VYLOY jusqu’à ce que le grade 0 ou 1 soit atteint, poursuivre la perfusion à une vitesse de perfusion réduite pour la perfusion restante. Prétraiter la patiente/le patient pour la perfusion suivante avec des antihistaminiques, administrer la perfusion selon les débits de perfusion indiqués dans le Tableau 3 et surveiller attentivement la patiente/le patient pour détecter tout symptôme ou signe de réaction à la perfusion. Le débit de perfusion peut être augmenté progressivement en fonction de la tolérance (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Hémorragie gastro-intestinale
L’apparition d’une hémorragie gastro-intestinale (GI) a été observée chez des patients recevant VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine. Surveillez les patients pendant le traitement pour détecter des signes et des symptômes d’une hémorragie GI. Évaluez et traitez immédiatement toute hémorragie GI suspectée.
Nausées et vomissements
Dans les études cliniques, les nausées et les vomissements étaient les effets secondaires gastro-intestinaux les plus fréquemment observés sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine (voir « Effets indésirables »). Les patients souffrant de vomissements sévères, peuvent avoir un risque d’hémorragie GI pendant le traitement par VYLOY. Surveillez les patients pour détecter les vomissements qui s’aggravent et les signes et symptômes d’une hémorragie GI pendant le traitement par VYLOY.
Des nausées et vomissements sont apparus plus fréquemment au cours du premier cycle de traitement et ont diminué au cours des cycles de traitement suivants.
Pour prévenir les nausées et les vomissements, il est recommandé de suivre un traitement préalable par une association d’antiémétiques avant chaque perfusion de VYLOY (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Pendant et après la perfusion, les patients doivent être surveillés et traités selon les normes de soins, y compris les antiémétiques ou les substituts de liquide, comme indiqué cliniquement.
En cas de vomissements de grade 4, le traitement par VYLOY doit être interrompu définitivement.
En cas de nausées ou de vomissements de grade 2 ou 3, interrompre la perfusion de VYLOY jusqu’à ce que le grade 0 ou 1 soit atteint, poursuivre la perfusion à une vitesse de perfusion réduite pour la perfusion restante. Pour le traitement suivant, administrer la perfusion conformément aux taux de perfusion indiqués dans le Tableau 3 et surveiller attentivement les symptômes et les signes de nausées ou de vomissements. Le débit de perfusion peut être augmenté progressivement en fonction de la tolérance (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Sous traitement par VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, l’apparition de SEPR a été observée. Il s’agit d’un trouble neurologique rare et réversible qui peut survenir avec des symptômes tels qu’une crise de convulsions, des maux de tête, une confusion, des troubles visuels et des troubles neurologiques avec ou sans hypertension concomitante et état mental altéré. La suspicion de SEPR doit être confirmée par un procédé d’imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, il est recommandé d’interrompre le traitement.

Interactions

Le zolbétuximab n’est pas un modulateur de cytokines et il n’existe pas d’effets connus sur son mécanisme d’action sur le cytochrome P450 ou sur les transporteurs de médication ; aucune étude in vitro ou in vivo n’a donc été menée sur les interactions médicamenteuses et les transporteurs n’ont pas non plus été étudiés.
Effet du zolbétuximab sur d’autres médicaments
Dans une étude de phase II, aucune modification cliniquement significative de l’exposition au médicament par rapport à l’oxaliplatine ou 5-fluorouracil (5-FU) n’a été observée lors de l’administration concomitante de zolbétuximab et de mFOLFOX6. Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire pour mFOLFOX6 lorsqu’il est utilisé en association avec le zolbétuximab. Cette estimation devrait également s’appliquer à CAPOX, qui contient de l’oxaliplatine et de la capécitabine (un promédicament de 5-FU). Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire pour CAPOX lorsqu’il est utilisé en association avec le zolbétuximab.
Effet d’autres médicaments sur le zolbétuximab
L’administration concomitante de mFOLFOX6 n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique du zolbétuximab. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le zolbétuximab lorsqu’il est utilisé en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du zolbétuximab chez les femmes enceintes. Les études animales n’ont pas révélé de toxicité sur la reproduction. VYLOY ne doit être administré à une femme enceinte que si le bénéfice l’emporte sur le risque potentiel.
Allaitement
Il n’existe aucune donnée sur la présence de zolbétuximab dans le lait maternel, sur les effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreux anticorps sont excrétés dans le lait maternel et qu’en raison du risque d’effets secondaires graves chez les enfants allaités, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par VYLOY.
Fertilité
Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet du zolbétuximab sur la fertilité. L’effet de VYLOY sur la fertilité masculine et féminine est donc inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des nausées ont été rapportées chez des patients ayant reçu VYLOY. Il convient d’en tenir compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire ou à faire fonctionner des machines. Aucune étude pertinente n’a été réalisée.

Effets indésirables

La sécurité de VYLOY a été évaluée dans la population de sécurité intégrée de deux études de phase II ainsi que dans deux études de phase III (SPOTLIGHT, GLOW) chez 631 participants ayant reçu au moins une dose de VYLOY 800 mg/m2 comme dose de saturation, suivie de 600 mg/m2 comme dose d’entretien toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine. La durée médiane de l’exposition au zolbétuximab était de 174 jours (entre 1 et 1 791 jours).
Des effets secondaires graves ont été observés chez 45 % des participants traités par VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine. Les effets secondaires graves les plus fréquents (≥ 2 %) ont été des vomissements (6,8 %) et des nausées (4,9 %).
37 % des participants ont arrêté définitivement VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine en raison d’effets secondaires ; les effets secondaires les plus fréquents (≥ 2 %) ayant entraîné une interruption du traitement étaient des vomissements (5,4 %) et des nausées (4,3 %).
Les effets secondaires ayant entraîné l’interruption du traitement par VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine sont survenus chez 73 % des participants ; les effets secondaires correspondants les plus fréquents (≥ 2 %) étaient des vomissements (29,3 %), des nausées (28,4 %) et une diminution de l’appétit (3,6 %).
Les effets secondaires les plus fréquents (≥ 2 %) ayant entraîné une réduction du débit de dose de la perfusion de VYLOY en association avec la perfusion de la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine ont été des nausées (9,7 %) et des vomissements (7,8 %).
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont énumérés dans cette section selon la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
Tableau 4. Effets indésirables

Description d’effets indésirables spécifiques
Réactions d’hypersensibilité
Dans l’analyse de sécurité intégrée, les réactions anaphylactiques ou l’hypersensibilité médicamenteuse de tous les degrés sont survenues sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 0,5 % (3/631) ou de 1,6 % (10/631).
Les réactions anaphylactiques graves (grade 3) ou l’hypersensibilité au médicament sont survenues sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 0,5 % (3/631) ou de 0,2 % (1/631). Le délai médian jusqu’à l’apparition d’une réaction anaphylactique ou d’une hypersensibilité médicamenteuse avec VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine était de 22 jours ou 113 jours.
Trois participants (0,5 %) ont arrêté en permanence VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine en raison d’une réaction anaphylactique. Chez six participants (1,0 %), une interruption du traitement par VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine a été observée en raison d’une hypersensibilité médicamenteuse.
Le taux de perfusion a été réduit pour VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez un participant (0,2 %) en raison de l’hypersensibilité médicamenteuse.
Réactions à la perfusion
Dans l’analyse de sécurité intégrée, des réactions de perfusion de tous les degrés ont été observées sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 3,2 % (20/631).
Des réactions sévères (degré 3) de perfusion sont survenues sous VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez 0,5 % des participants (3/631). Le délai médian jusqu’à la survenue d’une réaction de perfusion sous VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine était de 22 jours.
Une réaction à la perfusion a entraîné chez quatre participants (0,6 %) un arrêt définitif de VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine et une interruption du traitement chez 10 participants (1,6 %). Le débit de perfusion a été réduit pour VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez deux participants (0,3 %) suite à une réaction à la perfusion.
Nausées et vomissements
Dans l’analyse de sécurité intégrée, les nausées et les vomissements de tous les degrés sont apparus sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 77,2 % (487/631) et de 66,9 % (422/631).
Des nausées ou vomissements graves (grade 3) sont apparus sous VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 11,6 % (73/631) ou de 13,6 % (86/631). Le délai médian jusqu’à l’apparition de nausées ou de vomissements sous VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine était de 1 jour resp. 1 jour.
La nausée a entraîné une interruption définitive du traitement par VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez 27 participants (4,3 %) et une interruption du traitement chez 179 (28,4 %). Les vomissements ont entraîné une interruption définitive du traitement par VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez 34 participants (5,4 %) et une interruption du traitement chez 185 (29,3 %). Le débit de perfusion a été réduit pour VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez 61 participants (9,7 %) pour cause de nausées et 49 (7,8 %) pour cause de vomissements.
Électrophysiologie cardiaque
À la posologie recommandée, VYLOY n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’allongement de l’intervalle QTc.
Immunogénicité
Au cours d'une période de traitement d’environ 30 mois dans deux études cliniques avec VYLOY 800/600 mg/m2 toutes les 3 semaines en association avec mFOLFOX6/CAPOX chez des participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé, non résécable ou métastatique HER2-négatif, dont les tumeurs étaient CLDN18.2 positives, l’incidence de la formation d’anticorps anti-zolbétuximab liée au traitement était de 4,4 % [21 participants sur un total de 479 traités par VYLOY et testés pour les anticorps anti-drug (ADA)]. En raison de la faible incidence des ADA, l’effet de ces anticorps sur la pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité du zolbétuximab est inconnu.
L’incidence des anticorps anti-drug (ADA) dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, tels que la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour cette raison, la comparaison de l’incidence d’anticorps contre le zolbétuximab avec l’incidence d’anticorps contre d’autres médicaments peut induire en erreur.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient/la patiente doit être surveillé(e) étroitement afin de déceler tout effet secondaire et, le cas échéant, un traitement de soutien doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX31
Mécanisme d’action
Le zolbétuximab est un anticorps monoclonal chimérique (souris/humain IgG1) produit par génie génétique et dirigé contre la molécule CLDN18.2 de la tight junction. Des données non cliniques suggèrent que le zolbétuximab se lie sélectivement aux lignées cellulaires transfectées par CLDN18.2 ou à celles qui expriment CLDN18.2 de manière endogène. Le zolbétuximab déprime les cellules CLDN18.2 positives via une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Les médicaments cytotoxiques augmentent de manière avérée l’expression du CLDN18.2- sur les cellules cancéreuses humaines et améliorent les activités de l’ADCC et du CDC induites par le zolbétuximab. Dans des modèles de tumeurs de la souris, le zolbétuximab a montré un effet antitumoral sur des tumeurs exprimant CLDN18.2 injectées par voie sous-cutanée, et une association de zolbétuximab et de chimiothérapie a montré un effet plus important que le zolbétuximab ou la chimiothérapie seule.
Pharmacodynamique
Voir « pharmacocinétique » pour les informations concernant les valeurs de Cmax et Cmin résultant des schémas posologiques.
Efficacité clinique
SPOTLIGHT (8951-CL-0301)
L’innocuité et l’efficacité de VYLOY en association avec le mFOLFOX6 ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée et en double aveugle, qui a inclus 565 participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (n = 429) ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé, non résécable ou métastatique, CLDN18.2 positif et HER2-négatif. La positivité de CLDN18.2 (définie comme ≥75 % des cellules tumorales présentant une coloration membranaire modérée à forte de CLDN18) a été déterminée par immunohistochimie sur des échantillons de tissus de tumeurs gastriques ou JGO de tous les participants à l’aide du test VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx dans un laboratoire central.
Les participants ont été randomisés dans un rapport 1 : 1 et ont reçu VYLOY en association avec mFOLFOX6 (n = 283) ou un placebo en association avec mFOLFOX6 (n = 282). VYLOY a été administré par voie intraveineuse à une dose de saturation de 800 mg/m² (jour 1 du cycle 1), suivie d’une dose d'entretien de 600 mg/m² toutes les 3 semaines, en association avec jusqu’à 12 traitements (4 cycles) de mFOLFOX6 (oxaliplatine 85 mg/m², acide folinique [leucovorine ou un équivalent local] 400 mg/m², fluorouracile 400 mg/m² en bolus et fluorouracile 2 400 mg/m² en perfusion continue), administrés les jours 1, 15 et 29 d’un cycle de 42 jours.
Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient un syndrome de vidange gastrique complet ou partiel, un test positif pour une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active connue par l’hépatite B ou C, une maladie cardiovasculaire significative (p. ex. une insuffisance cardiaque congestive selon la classe III ou IV de la New York Heart Association, des antécédents d’arythmie ventriculaire significative, un intervalle QTc > 450 ms chez les hommes; > 470 ms chez les femmes) ou des antécédents de métastases du système nerveux central.
Le traitement par VYLOY a été poursuivi jusqu’à ce qu’une commission d’étude indépendante (IRC) ait connu une progression de la maladie conformément à la définition de RECIST V1.1 ou jusqu'à l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou qu’un traitement anticancéreux ultérieur ait été initié. Les évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 9 semaines jusqu’à la semaine 54 incluse, puis toutes les 12 semaines.
Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) selon RECIST V1.1, déterminée par une commission d’essai indépendante (IRC). Le critère d’efficacité secondaire principal était la survie globale (SG). D’autres critères d’efficacité secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DOR) selon RECIST V1.1, déterminée par une IRC.
Parmi les patients ayant reçu VYLOY ou le placebo en association avec mFOLFOX6, l’âge médian des patients inclus était de 61 ans (fourchette : 20 à 86 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 53 % étaient des Blancs, 38 % étaient des Asiatiques. Les patients avaient un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (43 %) ou 1 (57 %) à la référence. Les patients présentaient une surface corporelle moyenne de 1,7 m2 (fourchette : de 1,1 à 2,5). Le délai médian depuis le diagnostic était de 56 jours (fourchette : de 2 à 5 366).
Chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac, la SSP médiane (déterminée par une IRC, date de clôture des données : septembre 2022) de VYLOY associé au mFOLFOX6 était de 12,2 mois (IC à 95 % : 9,3 ; 14,0), contre 8,4 mois (IC à 95 % : 7,8 ; 10,3) pour le placebo associé au mFOLFOX6 (HR = 0,694 ; IC à 95 % : 0,534 ; 0,902).
La SG médiane (date de clôture des données : septembre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour VYLOY associé au mFOLFOX6 était de 20,2 mois (IC à 95 % : 17,0 ; 24,1), comparativement à 13,8 mois (IC à 95 % : 11,9 ; 16,5) pour le placebo associé au mFOLFOX6 (HR = 0,683; IC à 95 % : 0,529 ; 0,881).
Chez les 283 patients randomisés pour recevoir VYLOY en association avec mFOLFOX6, le TRO (date de clôture des données : septembre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac était de 46,6 % (102/219) (IC à 95 % : 39,8 ; 53,4) par rapport au placebo en association avec mFOLFOX6, avec un TRO de 46,2 % (97/210) (IC à 95 % : 39,3 ; 53,2). La durée médiane de la réponse (DOR) sous VYLOY en association avec mFOLFOX6 et un placebo en association avec mFOLFOX6 était de 10,0 mois (IC à 95 % : 6,6 ; 10,3) ou 7,4 mois (IC à 95 % : 6,2 ; 10,8).
Tableau 5. Analyse en sous-groupe exploratoire pour les patients Blancs vs Asiatiques atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour SPOTLIGHT (date de clôture des données : septembre 2022)

Une analyse finale de l’efficacité (SSP actualisée, SG finale ; date de clôture des données : septembre 2023) pour l'étude SPOTLIGHT a montré chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac une SSP médiane (déterminée par une IRC) de 12,4 mois pour VYLOY en association avec mFOLFOX6 contre 8,7 mois pour le placebo en association avec mFOLFOX6 (HR = 0,654 ; IC à 95 % : 0,508 ; 0,841) et une SG médiane de 19,8 mois pour VYLOY en association avec mFOLFOX6 contre 14,3 mois pour le placebo en association avec mFOLFOX6 (HR = 0,721 ; IC à 95 % : 0,575 ; 0,905).
GLOW (8951-CL-0302)
La sécurité et l’efficacité de VYLOY en association avec CAPOX ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, incluant 507 participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (n = 428) ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé, non résécable ou métastatique, CLDN18.2 positif et HER2-négatif. La positivité de CLDN18.2 (définie comme ≥75% des cellules tumorales présentant une coloration membranaire modérée à forte de CLDN18) a été déterminée par immunohistochimie sur des échantillons de tissus de tumeurs gastriques ou JGO de tous les participants à l’aide du test VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx dans un laboratoire central.
Les participants ont été randomisés dans un rapport 1 : 1 et ont reçu VYLOY en association avec CAPOX (n = 254) ou un placebo en association avec CAPOX (n = 253). VYLOY a été administré par voie intraveineuse à une dose de saturation de 800 mg/m² (jour 1 du cycle 1), suivie d’une dose d’entretien de 600 mg/m² toutes les 3 semaines, en association avec jusqu'à 8 traitements (8 cycles) de CAPOX, administrés le jour 1 (oxaliplatine 130 mg/m²) et les jours 1 à 14 (capécitabine 1 000 mg/m²) d’un cycle de 21 jours. Après 8 traitements par oxaliplatine, les participants ont pu poursuivre le traitement par VYLOY et capécitabine à la discrétion du médecin de l’étude jusqu’à progression de la maladie ou à une toxicité inacceptable.
Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient un syndrome de vidange gastrique complet ou partiel, un test positif pour une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active connue par l’hépatite B ou C, une maladie cardiovasculaire significative (p. ex. une insuffisance cardiaque congestive selon la classe III ou IV de la New York Heart Association, des antécédents d’arythmie ventriculaire significative, un intervalle QTc > 450 ms chez les hommes; > 470 ms chez les femmes) ou des antécédents de métastases du système nerveux central.
Le traitement par VYLOY a été poursuivi jusqu’à ce qu’une progression de la maladie selon la définition de RECIST V1.1 soit constatée ou jusqu'à l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou qu’un traitement anticancéreux ultérieur soit initié. Les évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 9 semaines jusqu’à la semaine 54 incluse, puis toutes les 12 semaines.
Le critère d’efficacité principal était la SSP selon RECIST V1.1, déterminée par une IRC. Le critère d’évaluation secondaire principal était la SG. D’autres critères d’efficacité secondaires étaient le TRO et le DOR selon RECIST V1.1, déterminés par une IRC.
Parmi les patients ayant reçu VYLOY ou le placebo en association avec CAPOX, l’âge médian des participants inclus était de 60 ans (fourchette : 21 à 83 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 37 % étaient des Blancs, 63 % étaient des Asiatiques. Les participants présentaient un statut de performance ECOG de 0 (43 %) ou 1 (57 %). Les participants avaient une surface corporelle moyenne de 1,7 m2 (fourchette : de 1,1 à 2,3). Le délai médian depuis le diagnostic était de 44 jours (fourchette : de 2 à 6 010).
Chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac, la SSP médiane (déterminée par une IRC, date de clôture des données : octobre 2022) pour VYLOY en association avec CAPOX était de 8,3 mois (IC à 95% : 7,9 ; 9,4), contre 6,4 mois (IC à 95 % : 6,1 ; 8,1) pour le placebo en association avec CAPOX (HR = 0,606 ; IC à 95 % : 0,471 ; 0,780).
La SG médiane (date de clôture des données : octobre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour VYLOY en association avec CAPOX était de 14,5 mois (IC à 95 % : 12,3 ; 17,2) par rapport à 12,1 mois (IC à 95 % : 9,9 ; 13,7) pour le placebo en association avec la CAPOX (HR = 0,731 ; 95 % : 0,572 ; 0,934).
Chez les 254 patients randomisés pour recevoir VYLOY en association avec CAPOX, le TRO (date de clôture des données : octobre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac était de 42,9 % (94/219) (IC à 95 % : 36,3 ; 49,8) par rapport au placebo en association avec CAPOX, avec un TRO de 37,8 % (79/209) (IC à 95 % : 31,2 ; 44,8). Le DOR médian sous VYLOY en association avec CAPOX et le placebo en association avec CAPOX était de 6,3 mois (IC à 95 % : 5,4 ; 8,5) ou 6,0 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 6,2).
Tableau 6. Analyse en sous-groupe exploratoire pour les patients Blancs vs Asiatiques atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour GLOW (date de clôture des données : octobre 2022)

Une analyse finale d’efficacité chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (SSP actualisée, SG finale ; date de clôture des données : janvier 2024) pour l’étude GLOW a montré une PFS médiane (déterminée par une IRC) de 8,3 mois pour VYLOY en association avec CAPOX contre 6,4 mois pour le placebo en association avec CAPOX (HR = 0,619 ; IC à 95 % : 0,487 ; 0,787) et une SG médiane de 14,3 mois pour VYLOY en association avec CAPOX contre 11,8 mois pour le placebo en association avec CAPOX (HR = 0,715 ; IC à 95 % : 0,571 ; 0,894).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du zolbétuximab a été évaluée dans le cadre d’une analyse de pharmacocinétique de population modélisée à l’aide de données groupées provenant de 714 participants à 8 études de phase I, II et III ayant reçu VYLOY par voie intraveineuse.
Absorption
Sans objet.
Distribution
Après administration par voie intraveineuse, le zolbétuximab a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour des doses allant de 33 mg/m2 à 1 000 mg/m2. En administrant une dose de 800/600 mg/m2 toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre a été atteint après 18 semaines avec une Cmax et une ASCtau moyennes (SD) de 425 (91) µg/ml et 3 359 (1 254) µg/ml quotidiennes respectivement. Sur la base des analyses de simulation, en administrant une dose de 800/400 mg/m² toutes les deux semaines, l’état d’équilibre devrait être atteint après 16 semaines, avec une Cmax et une ASCtau moyennes (SD) de 326 (74) µg/ml et 3 349 (1 250) µg/ml quotidiennes respectivement.
Les analyses de simulation montrent également que l'administration d'une dose de 800/400 mg/m² toutes les 2 semaines entraîne une Cmax à l'état d'équilibre inférieure de 23 % et des valeurs de Cmin à l'état d'équilibre supérieures de 10 %, par rapport aux valeurs respectives après l'administration d'une dose de 800/600 mg/m² toutes les 3 semaines.
Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre estimé du zolbétuximab était de 16,4 l. Une accumulation moyenne de 1,53 a été estimée pour l’ASCtau sans accumulation attendue de Cmax.
Métabolisme
Compte tenu de la nature biologique de la molécule, aucune étude n’a été menée sur le métabolisme du zolbétuximab. On suppose que le zolbétuximab est catabolisé dans de petits peptides et acides aminés.
Élimination
La clairance moyenne estimée (CL) et la t1/2 du zolbétuximab était de 0,0150 l/h, soit 43,6 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisances hépatiques
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données des essais cliniques chez les participants atteints d’adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO), aucune différence significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du zolbétuximab chez les participants présentant un trouble léger de la fonction hépatique, mesurées par la bilirubine totale et l’aspartate aminotransférase (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale et aspartate aminotransférase > limite supérieure de la normale, ou bilirubine totale > limite supérieure de la normale de 1 à 1,5 fois et toutes les aspartate aminotransférases ; n = 108). Le zolbétuximab n’a été étudié que chez un nombre limité de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1,5 à 3 fois supérieur à la normale et toutes les aspartate aminotransférases ; n = 4) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (taux de réponse global > 3 à 10 fois supérieur à la normale et toutes les aspartate aminotransférases).
Insuffisances rénales
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population réalisée à l’aide de données issues d’études cliniques avec des participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) chez des participants présentant une clairance de la créatinine légère ≥ 60 à 90 ml/min ; n = 298] jusqu’à une clairance modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 à < 60 ml/min ; n = 109) aucune différence cliniquement significative n’a été constatée dans la pharmacocinétique du zolbétuximab sur la base de l’estimation de la clairance de la créatinine à l’aide de la formule Cockcroft-Gault. Le zolbétuximab n’a été étudié que chez un nombre limité de participants atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥ 15 à < 30 ml/min ; n = 1).
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de la population montre que l’âge [fourchette : 22 à 83 ans ; 32,2 % (230/714) étaient âgés de plus de 65 ans, 5,0 % (36/714) étaient âgés de plus de 75 ans] n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zolbétuximab.
Ethnie et sexe
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n’a été identifiée dans la pharmacocinétique du zolbétuximab sur la base du sexe [62,3 % masculin, 37,7 % féminin] et de l’origine [50,1 % de Blancs, 42,2 % d’Asiatiques, 4,2 % inconnus, 2,7 % autres et 0,8 % de Noirs].
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du zolbétuximab chez les patients pédiatriques n’a pas été étudiée.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité pour la reproduction, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme. Aucune étude sur la carcinogénicité et la mutagénicité n’a été réalisée chez l’animal.

Remarques particulières

Incompatibilités
Étant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, sauf avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas administrer d’autre médicament par la même voie de perfusion.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date comportant la marque « EXP » sur l’emballage.
Stabilité après ouverture/reconstitution
Concentré reconstitué dans le flacon :
Les flacons reconstitués peuvent être conservés jusqu’à 6 heures à température ambiante (≤ 30 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas exposer directement aux rayons du soleil.
Jeter les flacons non utilisés avec un concentré reconstitué s’ils ont dépassé la durée de conservation recommandée.
Solution diluée dans la poche à perfusion :
Pour des raisons microbiologiques, la solution diluée dans la poche à perfusion doit être utilisée immédiatement après ouverture. Si l’utilisation n’est pas immédiate, la poche à perfusion préparée doit être conservée comme suit (la durée de conservation, y compris la durée de la perfusion, ne doit pas dépasser 24 heures en tout) :
·au réfrigérateur à 2 à 8 °C pendant 24 heures maximum, y compris le temps de perfusion, à partir de la fin de la préparation de la poche à perfusion OU
·à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pour une durée maximale de 12 heures, y compris la durée de perfusion, à partir du moment où vous sortez la poche à perfusion préparée du réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Ne pas exposer directement aux rayons du soleil.
Jeter les poches à perfusion non utilisées si elles ont dépassé la durée de conservation recommandée.
Remarques particulières concernant le stockage des flacons non ouverts
Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine. Conserver le flacon dans son emballage et protéger le contenu de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Reconstitution d’un flacon à dose unique
1.Respecter les procédures relatives à la manipulation et à l’élimination correctes des médicaments anticancéreux.
2.Utiliser des techniques aseptiques appropriées pour la reconstitution et la préparation des solutions.
3.Calculer la dose recommandée en fonction de la surface corporelle de la patiente/du patient et déterminer le nombre de flacons nécessaires.
4.Replacer le contenu d’un flacon en ajoutant lentement 5 ml d’eau stérile pour préparations injectables. Diriger le flux d’eau le long de la paroi du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée. La solution à diluer reconstituée contient 20 mg/ml de zolbétuximab.
5.Remuez lentement chaque flacon jusqu’à ce que le contenu soit complètement dissous. Faire décanter le contenu du ou des flacons reconstitués. Attendez que des bulles aient disparu dans la solution. Ne pas agiter le flacon.
6.Vérifier visuellement la présence de particules et de décoloration dans la solution. Le concentré reconstitué doit être transparent ou légèrement opalescent, incolore ou légèrement jaunâtre et exempt de particules visibles. Éliminer les flacons avec des particules visibles ou des décolorations dans le concentré.
7.Sur la base de la dose calculée, le concentré reconstitué du ou des flacon(s) doit être immédiatement administré dans la poche à perfusion. Ce médicament ne contient pas de conservateurs. En cas d’utilisation immédiate, voir « Stabilité après ouverture/reconstitution » pour la conservation des flacons reconstitués.
Dilution dans la poche à perfusion
8.Retirer le volume calculé du concentré reconstitué du ou des flacons et le transférer dans une poche à perfusion vide.
9.Diluez le concentré de zolbétixumab avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. La taille de la poche de perfusion doit permettre une dilution suffisante pour atteindre une concentration finale de 2 mg/ml de zolbétuximab.
La solution de zolbétuximab diluée est compatible avec les poches à perfusion intraveineuse en polyéthylène (PE), polypropylène (PP), chlorure de polyvinyle (PVC) soit avec le fluidifiant [di-(2éthylhexyle) phthalate (DEHP) soit avec le trioctyl-triéthyle (TOTM)], copolymère d’éthylène-propylène, copolymère d’éthylène-acétate de vinyle (EVA), PP et copolymère styrène-éthylène-butylènestyrène ou verre (flacon d’administration) et tuyaux de perfusion en PE, PVC avec l’un des fluidifiants [DEHP, TOTM ou di-(2éthylhexyle) téréphtalate], polybutadiène (PB), ou PP à l’élastomère modifié avec membranes de filtrage inline (dimension poreuse 0,2 µm) composé de polyéthersulfone (PES) ou de polysulfone.
10.Mélanger la solution diluée avec précaution en la retournant. Ne pas secouer la poche.
11.Avant l’utilisation, vérifier que la poche à perfusion ne contient pas de particules. La solution diluée doit être exempte de particules visibles. Ne pas utiliser la poche à perfusion si des particules sont détectées.
12.Jeter tous les restes inutilisés dans les flacons à dose unique.
Administration
13.Ne pas administrer d’autre médicament par la même voie de perfusion.
14.Administrer immédiatement la perfusion conformément aux débits de perfusion indiqués dans le Tableau 3 par voie intraveineuse. Ne pas administrer directement par injection intraveineuse ou en bolus.
Aucune incompatibilité n’a été observée avec les dispositifs de transfert de système fermé composés de PP, PE, acier inoxydable, silicone (caoutchouc/huile/résine), polyisoprène, PVC ou avec plastifiant [TOTM], copolymère acrylonitrile-butadiène-styrène (ABS), copolymère méthacrylate de méthyle-ABS, élastomère thermoplastique, polytétrafluoroéthylène, polycarbonates, PES, copolymère acrylique, polybutylène téréphtalate, PB ou copolymère EVA.
Aucune incompatibilité n’a été observée avec un port central en caoutchouc silicone, alliage de titane ou PVC avec un fluidifiant [TOTM].
15.Les filtres en ligne (taille des pores de 0,2 µm avec les matériaux énumérés ci-dessus) sont recommandés pour l’administration.
16.Si l’administration n’est pas effectuée immédiatement, voir « Stabilité après ouverture/reconstitution » pour la conservation de la poche à perfusion préparée.
Élimination
Les médicaments et déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

69501 (Swissmedic)

Présentation

VYLOY 100 mg, flacons en verre, scellé en aluminium de 20 mm avec capuchon vert : 1 et 3 [A].

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen, Suisse

Mise à jour de l’information

Décembre 2024