Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX31
Mécanisme d’action
Le zolbétuximab est un anticorps monoclonal chimérique (souris/humain IgG1) produit par génie génétique et dirigé contre la molécule CLDN18.2 de la tight junction. Des données non cliniques suggèrent que le zolbétuximab se lie sélectivement aux lignées cellulaires transfectées par CLDN18.2 ou à celles qui expriment CLDN18.2 de manière endogène. Le zolbétuximab déprime les cellules CLDN18.2 positives via une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Les médicaments cytotoxiques augmentent de manière avérée l’expression du CLDN18.2- sur les cellules cancéreuses humaines et améliorent les activités de l’ADCC et du CDC induites par le zolbétuximab. Dans des modèles de tumeurs de la souris, le zolbétuximab a montré un effet antitumoral sur des tumeurs exprimant CLDN18.2 injectées par voie sous-cutanée, et une association de zolbétuximab et de chimiothérapie a montré un effet plus important que le zolbétuximab ou la chimiothérapie seule.
Pharmacodynamique
Voir « pharmacocinétique » pour les informations concernant les valeurs de Cmax et Cmin résultant des schémas posologiques.
Efficacité clinique
SPOTLIGHT (8951-CL-0301)
L’innocuité et l’efficacité de VYLOY en association avec le mFOLFOX6 ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée et en double aveugle, qui a inclus 565 participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (n = 429) ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé, non résécable ou métastatique, CLDN18.2 positif et HER2-négatif. La positivité de CLDN18.2 (définie comme ≥75 % des cellules tumorales présentant une coloration membranaire modérée à forte de CLDN18) a été déterminée par immunohistochimie sur des échantillons de tissus de tumeurs gastriques ou JGO de tous les participants à l’aide du test VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx dans un laboratoire central.
Les participants ont été randomisés dans un rapport 1 : 1 et ont reçu VYLOY en association avec mFOLFOX6 (n = 283) ou un placebo en association avec mFOLFOX6 (n = 282). VYLOY a été administré par voie intraveineuse à une dose de saturation de 800 mg/m² (jour 1 du cycle 1), suivie d’une dose d'entretien de 600 mg/m² toutes les 3 semaines, en association avec jusqu’à 12 traitements (4 cycles) de mFOLFOX6 (oxaliplatine 85 mg/m², acide folinique [leucovorine ou un équivalent local] 400 mg/m², fluorouracile 400 mg/m² en bolus et fluorouracile 2 400 mg/m² en perfusion continue), administrés les jours 1, 15 et 29 d’un cycle de 42 jours.
Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient un syndrome de vidange gastrique complet ou partiel, un test positif pour une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active connue par l’hépatite B ou C, une maladie cardiovasculaire significative (p. ex. une insuffisance cardiaque congestive selon la classe III ou IV de la New York Heart Association, des antécédents d’arythmie ventriculaire significative, un intervalle QTc > 450 ms chez les hommes; > 470 ms chez les femmes) ou des antécédents de métastases du système nerveux central.
Le traitement par VYLOY a été poursuivi jusqu’à ce qu’une commission d’étude indépendante (IRC) ait connu une progression de la maladie conformément à la définition de RECIST V1.1 ou jusqu'à l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou qu’un traitement anticancéreux ultérieur ait été initié. Les évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 9 semaines jusqu’à la semaine 54 incluse, puis toutes les 12 semaines.
Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) selon RECIST V1.1, déterminée par une commission d’essai indépendante (IRC). Le critère d’efficacité secondaire principal était la survie globale (SG). D’autres critères d’efficacité secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DOR) selon RECIST V1.1, déterminée par une IRC.
Parmi les patients ayant reçu VYLOY ou le placebo en association avec mFOLFOX6, l’âge médian des patients inclus était de 61 ans (fourchette : 20 à 86 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 53 % étaient des Blancs, 38 % étaient des Asiatiques. Les patients avaient un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (43 %) ou 1 (57 %) à la référence. Les patients présentaient une surface corporelle moyenne de 1,7 m2 (fourchette : de 1,1 à 2,5). Le délai médian depuis le diagnostic était de 56 jours (fourchette : de 2 à 5 366).
Chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac, la SSP médiane (déterminée par une IRC, date de clôture des données : septembre 2022) de VYLOY associé au mFOLFOX6 était de 12,2 mois (IC à 95 % : 9,3 ; 14,0), contre 8,4 mois (IC à 95 % : 7,8 ; 10,3) pour le placebo associé au mFOLFOX6 (HR = 0,694 ; IC à 95 % : 0,534 ; 0,902).
La SG médiane (date de clôture des données : septembre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour VYLOY associé au mFOLFOX6 était de 20,2 mois (IC à 95 % : 17,0 ; 24,1), comparativement à 13,8 mois (IC à 95 % : 11,9 ; 16,5) pour le placebo associé au mFOLFOX6 (HR = 0,683; IC à 95 % : 0,529 ; 0,881).
Chez les 283 patients randomisés pour recevoir VYLOY en association avec mFOLFOX6, le TRO (date de clôture des données : septembre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac était de 46,6 % (102/219) (IC à 95 % : 39,8 ; 53,4) par rapport au placebo en association avec mFOLFOX6, avec un TRO de 46,2 % (97/210) (IC à 95 % : 39,3 ; 53,2). La durée médiane de la réponse (DOR) sous VYLOY en association avec mFOLFOX6 et un placebo en association avec mFOLFOX6 était de 10,0 mois (IC à 95 % : 6,6 ; 10,3) ou 7,4 mois (IC à 95 % : 6,2 ; 10,8).
Tableau 5. Analyse en sous-groupe exploratoire pour les patients Blancs vs Asiatiques atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour SPOTLIGHT (date de clôture des données : septembre 2022)

Une analyse finale de l’efficacité (SSP actualisée, SG finale ; date de clôture des données : septembre 2023) pour l'étude SPOTLIGHT a montré chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac une SSP médiane (déterminée par une IRC) de 12,4 mois pour VYLOY en association avec mFOLFOX6 contre 8,7 mois pour le placebo en association avec mFOLFOX6 (HR = 0,654 ; IC à 95 % : 0,508 ; 0,841) et une SG médiane de 19,8 mois pour VYLOY en association avec mFOLFOX6 contre 14,3 mois pour le placebo en association avec mFOLFOX6 (HR = 0,721 ; IC à 95 % : 0,575 ; 0,905).
GLOW (8951-CL-0302)
La sécurité et l’efficacité de VYLOY en association avec CAPOX ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, incluant 507 participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (n = 428) ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé, non résécable ou métastatique, CLDN18.2 positif et HER2-négatif. La positivité de CLDN18.2 (définie comme ≥75% des cellules tumorales présentant une coloration membranaire modérée à forte de CLDN18) a été déterminée par immunohistochimie sur des échantillons de tissus de tumeurs gastriques ou JGO de tous les participants à l’aide du test VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx dans un laboratoire central.
Les participants ont été randomisés dans un rapport 1 : 1 et ont reçu VYLOY en association avec CAPOX (n = 254) ou un placebo en association avec CAPOX (n = 253). VYLOY a été administré par voie intraveineuse à une dose de saturation de 800 mg/m² (jour 1 du cycle 1), suivie d’une dose d’entretien de 600 mg/m² toutes les 3 semaines, en association avec jusqu'à 8 traitements (8 cycles) de CAPOX, administrés le jour 1 (oxaliplatine 130 mg/m²) et les jours 1 à 14 (capécitabine 1 000 mg/m²) d’un cycle de 21 jours. Après 8 traitements par oxaliplatine, les participants ont pu poursuivre le traitement par VYLOY et capécitabine à la discrétion du médecin de l’étude jusqu’à progression de la maladie ou à une toxicité inacceptable.
Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient un syndrome de vidange gastrique complet ou partiel, un test positif pour une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active connue par l’hépatite B ou C, une maladie cardiovasculaire significative (p. ex. une insuffisance cardiaque congestive selon la classe III ou IV de la New York Heart Association, des antécédents d’arythmie ventriculaire significative, un intervalle QTc > 450 ms chez les hommes; > 470 ms chez les femmes) ou des antécédents de métastases du système nerveux central.
Le traitement par VYLOY a été poursuivi jusqu’à ce qu’une progression de la maladie selon la définition de RECIST V1.1 soit constatée ou jusqu'à l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou qu’un traitement anticancéreux ultérieur soit initié. Les évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 9 semaines jusqu’à la semaine 54 incluse, puis toutes les 12 semaines.
Le critère d’efficacité principal était la SSP selon RECIST V1.1, déterminée par une IRC. Le critère d’évaluation secondaire principal était la SG. D’autres critères d’efficacité secondaires étaient le TRO et le DOR selon RECIST V1.1, déterminés par une IRC.
Parmi les patients ayant reçu VYLOY ou le placebo en association avec CAPOX, l’âge médian des participants inclus était de 60 ans (fourchette : 21 à 83 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 37 % étaient des Blancs, 63 % étaient des Asiatiques. Les participants présentaient un statut de performance ECOG de 0 (43 %) ou 1 (57 %). Les participants avaient une surface corporelle moyenne de 1,7 m2 (fourchette : de 1,1 à 2,3). Le délai médian depuis le diagnostic était de 44 jours (fourchette : de 2 à 6 010).
Chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac, la SSP médiane (déterminée par une IRC, date de clôture des données : octobre 2022) pour VYLOY en association avec CAPOX était de 8,3 mois (IC à 95% : 7,9 ; 9,4), contre 6,4 mois (IC à 95 % : 6,1 ; 8,1) pour le placebo en association avec CAPOX (HR = 0,606 ; IC à 95 % : 0,471 ; 0,780).
La SG médiane (date de clôture des données : octobre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour VYLOY en association avec CAPOX était de 14,5 mois (IC à 95 % : 12,3 ; 17,2) par rapport à 12,1 mois (IC à 95 % : 9,9 ; 13,7) pour le placebo en association avec la CAPOX (HR = 0,731 ; 95 % : 0,572 ; 0,934).
Chez les 254 patients randomisés pour recevoir VYLOY en association avec CAPOX, le TRO (date de clôture des données : octobre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac était de 42,9 % (94/219) (IC à 95 % : 36,3 ; 49,8) par rapport au placebo en association avec CAPOX, avec un TRO de 37,8 % (79/209) (IC à 95 % : 31,2 ; 44,8). Le DOR médian sous VYLOY en association avec CAPOX et le placebo en association avec CAPOX était de 6,3 mois (IC à 95 % : 5,4 ; 8,5) ou 6,0 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 6,2).
Tableau 6. Analyse en sous-groupe exploratoire pour les patients Blancs vs Asiatiques atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour GLOW (date de clôture des données : octobre 2022)

Une analyse finale d’efficacité chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (SSP actualisée, SG finale ; date de clôture des données : janvier 2024) pour l’étude GLOW a montré une PFS médiane (déterminée par une IRC) de 8,3 mois pour VYLOY en association avec CAPOX contre 6,4 mois pour le placebo en association avec CAPOX (HR = 0,619 ; IC à 95 % : 0,487 ; 0,787) et une SG médiane de 14,3 mois pour VYLOY en association avec CAPOX contre 11,8 mois pour le placebo en association avec CAPOX (HR = 0,715 ; IC à 95 % : 0,571 ; 0,894).