Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du zolbétuximab a été évaluée dans le cadre d’une analyse de pharmacocinétique de population modélisée à l’aide de données groupées provenant de 714 participants à 8 études de phase I, II et III ayant reçu VYLOY par voie intraveineuse.
Absorption
Sans objet.
Distribution
Après administration par voie intraveineuse, le zolbétuximab a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour des doses allant de 33 mg/m2 à 1 000 mg/m2. En administrant une dose de 800/600 mg/m2 toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre a été atteint après 18 semaines avec une Cmax et une ASCtau moyennes (SD) de 425 (91) µg/ml et 3 359 (1 254) µg/ml quotidiennes respectivement. Sur la base des analyses de simulation, en administrant une dose de 800/400 mg/m² toutes les deux semaines, l’état d’équilibre devrait être atteint après 16 semaines, avec une Cmax et une ASCtau moyennes (SD) de 326 (74) µg/ml et 3 349 (1 250) µg/ml quotidiennes respectivement.
Les analyses de simulation montrent également que l'administration d'une dose de 800/400 mg/m² toutes les 2 semaines entraîne une Cmax à l'état d'équilibre inférieure de 23 % et des valeurs de Cmin à l'état d'équilibre supérieures de 10 %, par rapport aux valeurs respectives après l'administration d'une dose de 800/600 mg/m² toutes les 3 semaines.
Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre estimé du zolbétuximab était de 16,4 l. Une accumulation moyenne de 1,53 a été estimée pour l’ASCtau sans accumulation attendue de Cmax.
Métabolisme
Compte tenu de la nature biologique de la molécule, aucune étude n’a été menée sur le métabolisme du zolbétuximab. On suppose que le zolbétuximab est catabolisé dans de petits peptides et acides aminés.
Élimination
La clairance moyenne estimée (CL) et la t1/2 du zolbétuximab était de 0,0150 l/h, soit 43,6 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisances hépatiques
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données des essais cliniques chez les participants atteints d’adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO), aucune différence significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du zolbétuximab chez les participants présentant un trouble léger de la fonction hépatique, mesurées par la bilirubine totale et l’aspartate aminotransférase (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale et aspartate aminotransférase > limite supérieure de la normale, ou bilirubine totale > limite supérieure de la normale de 1 à 1,5 fois et toutes les aspartate aminotransférases ; n = 108). Le zolbétuximab n’a été étudié que chez un nombre limité de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1,5 à 3 fois supérieur à la normale et toutes les aspartate aminotransférases ; n = 4) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (taux de réponse global > 3 à 10 fois supérieur à la normale et toutes les aspartate aminotransférases).
Insuffisances rénales
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population réalisée à l’aide de données issues d’études cliniques avec des participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) chez des participants présentant une clairance de la créatinine légère ≥ 60 à 90 ml/min ; n = 298] jusqu’à une clairance modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 à < 60 ml/min ; n = 109) aucune différence cliniquement significative n’a été constatée dans la pharmacocinétique du zolbétuximab sur la base de l’estimation de la clairance de la créatinine à l’aide de la formule Cockcroft-Gault. Le zolbétuximab n’a été étudié que chez un nombre limité de participants atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥ 15 à < 30 ml/min ; n = 1).
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de la population montre que l’âge [fourchette : 22 à 83 ans ; 32,2 % (230/714) étaient âgés de plus de 65 ans, 5,0 % (36/714) étaient âgés de plus de 75 ans] n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zolbétuximab.
Ethnie et sexe
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n’a été identifiée dans la pharmacocinétique du zolbétuximab sur la base du sexe [62,3 % masculin, 37,7 % féminin] et de l’origine [50,1 % de Blancs, 42,2 % d’Asiatiques, 4,2 % inconnus, 2,7 % autres et 0,8 % de Noirs].
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du zolbétuximab chez les patients pédiatriques n’a pas été étudiée.