Propriétés/Effets

Code ATC
J01AA12
Mécanisme d’action
La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30 S et en bloquant l'entrée d'ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l'incorporation des résidus d'acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.
Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. À une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.
Mécanisme de résistance
La tigécycline échappe aux deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines: la protection du ribosome et l'efflux. Cependant, des études ont démontré une résistance à la tigécycline chez les Enterobacterales et d'autres organismes, déterminée par un mécanisme de pompes d'efflux ainsi que des mutations dans une protéine ribosomale.
Une résistance croisée entre la tigécycline et les isolats résistants à la minocycline parmi les Enterobacterales due aux pompes d'efflux multidrogues a été observée. Il n'existe pas de résistance croisée reposant sur l'action des antibiotiques entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.
La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux codées par des gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes de la famille des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres Enterobacteriaceae. La diminution de la sensibilité dans ces souches est attribuée à une surexpression de la pompe à efflux non spécifique AcrAB. Une diminution de la sensibilité d'Acinetobacter baumannii a été attribuée à une surexpression de la pompe à efflux AdeABC.
Concentrations critiques (Breakpoints)
Les valeurs limites définies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la concentration minimale inhibitrice (CMI) et les zones d'inhibition sont les suivantes:
Tableau des valeurs limites pour l'interprétation des CMI et des diamètres des zones d'inhibition:
Valeurs limites EUCAST

L'efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes a été démontrée, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMI pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 mg/l de tigécycline.
On dispose de quelques indications sur l'efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques. Lors d'études cliniques, on a pu démontrer l'efficacité clinique de la tigécycline dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.
Les plages de contrôle de qualité pour les tests de sensibilité selon l'EUCAST sont indiquées dans le tableau ci-dessous.
Plages de contrôle de qualité acceptables pour les tests de sensibilité (EUCAST)

Corrélation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Des données limitées issues de l'expérimentation animale indiquent que l'ASC/CMI constitue le meilleur indicateur pharmacodynamique d'un résultat. Les études pharmacodynamiques chez l'homme montrent une corrélation entre l'ASC/CMI et l'efficacité clinique et microbiologique.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour chaque espèce. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections est mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Agents pathogènes.

* Agents pathogènes dont l'activité a été démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.
† Dans les études cliniques, l'activité a été démontrée pour Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine et les pneumocoques sensibles à la pénicilline, et parmi les streptocoques viridans pour le groupe Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), parmi les Peptostreptococcus sp pour P. micros et parmi les Bacteroides sp pour B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. ovatus et B. vulgatus.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
La tigécycline a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) chez les adultes.
Dans ces études, la tigécycline (une dose initiale i.v. de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé avec la vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures) / l'aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures) pendant 5 à 14 jours.
Des patients atteints d'infections compliquées et profondes des tissus mous y compris infections de plaies et cellulite (≥10 cm, ayant nécessité une intervention chirurgicale/un drainage, ou avec une pathologie sous-jacente compliquée), d'abcès majeurs, d'ulcères et de brûlures infectés ont été inclus dans les études.
Le type d'infections le plus fréquent était l'infection des tissus mous (59%), suivie d'abcès majeurs (27.5%). N'ont pas été inclus les patients présentant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés ou ceux dont l'infection nécessitait un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus présentant des comorbidités, telles que diabète (20%), maladie vasculaire périphérique (7%), toxicomanie intraveineuse (2%) et infections par le VIH (1%), était restreint.
Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale des deux populations de patients cliniquement évaluables (CE) et de patients en intention de traiter (cmITT), voir le tableau ci-dessous:
Taux de succès cliniques après 5-14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections compliquées de la peau et du tissu sous-cutané

a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures
b Vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures)/aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures)
Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (3%) ont également été inclus dans l'étude. L'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.
Infections intra-abdominales compliquées
Tigécycline a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections intra-abdominales compliquées (cIAI) chez les adultes.
Dans les études cliniques portant sur les infections intra-abdominales compliquées, la plupart des infections avaient été acquises en milieu communautaire («community-acquired»).
L'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (51.4%), suivie par les cholécystites (13.5%), les abcès intra-abdominaux (10.0%), les perforations intestinales (10.0%) et les perforations d'un ulcère gastrique ou duodénal (4.9%). Parmi ces patients, 76.1% avaient une péritonite diffuse associée (constatée lors de l'acte chirurgical). Les patients présentant de sévères pathologies sous-jacentes, tels que les patients immunodéprimés, les patients présentant un score APACHE II >15 (3.5%) ou des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (10.4%) étaient en nombre limité. Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (6.4%) ont également été inclus dans les études.
Toutefois, l'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.
Au cours de ces études, la tigécycline (dose initiale i.v. de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé à l'association imipénème-cilastatine (500 mg i.v. toutes les 6 heures) pendant 5 à 14 jours. Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale dans les deux populations de patients microbiologiquement évaluables (ME) et de patients en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mmITT), voir le tableau ci-dessous:
Taux de succès cliniques après 5 à 14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections intra-abdominales compliquées

a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures
b Imipénème/cilastatine (500 mg toutes les 6 heures)
Études cliniques évaluant l'effet sur l'intervalle QT
L'effet sur l'intervalle QT de 50 mg i.v. de tigécycline, de 200 mg i.v. de tigécycline, d'un placebo i.v. ou de 400 mg de moxifloxacine en dose orale unique avec du NaCl 0.9% i.v. (contrôle actif) a été étudié au cours d'une étude croisée randomisée à 4 bras, contrôlée par dose unique d'agent actif et de placebo chez des volontaires sains.
Les doses uniques de 50 mg et 200 mg de tigécycline chez les volontaires sains n'ont provoqué aucun effet sur le QTc. Aucun lien n'a pu être établi entre les concentrations sériques de tigécycline et les modifications de l'intervalle QTc calculées simultanément. Les doses uniques de 400 mg de moxifloxacine ont démontré que l'étude était dotée d'une sensibilité suffisante pour identifier une élévation de l'intervalle QTc.
Les résultats des études de phase III avec des ECG de plus de 1'300 patients traités par la tigécycline, chez lesquels l'intervalle QT médian a été calculé et corrigé selon la méthode Fridericia (QTcF) ainsi que selon une méthode log-linéaire (QTcL) ont été les suivants: l'allongement médian de l'intervalle QT vis-àvis de la valeur initiale était de +7.0 (QTcF) et de +4.5 ms (QTcL) respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% de 9.0 et 5.5 ms respectivement. Des modifications similaires ont également été constatées chez des patients traités par les médicaments de comparaison (également plus de 1'300), avec des modifications de +5.0 et de +1.5 ms respectivement et une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de 7.0 et 2.7 ms respectivement, un effet potentiel d'allongement de l'intervalle QT étant connu pour l'un des médicaments de comparaison. L'ensemble des modifications médianes vis-à-vis de la situation initiale dans les études de phase III étaient en général faibles, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de ≤10 ms. Chez 3.3% (QTcF) et 2.0% (QTcL) des patients traités par la tigécycline un allongement absolu vis-à-vis de la situation initiale de l'intervalle QT de ≥60 ms a été constaté, en comparaison de 1.8% (QTcF) et 1.7% (QTcL) respectivement chez les patients traités par le médicament de comparaison. La différence entre la tigécycline et les médicaments de comparaison était statistiquement significative.