Composition

Principes actifs
Fruquintinib.
Excipients
Contenu de la gélule: amidon de maïs, cellulose microcristalline (E460), talc (E553b).
Enveloppe de la gélule (1 mg): gélatine, dioxyde de titane (E171), tartrazine (E102) (0,0247 mg), jaune orangé S (E110) (0,0004 mg).
Enveloppe de la gélule (5 mg): gélatine, dioxyde de titane (E171), rouge allura AC (E129) (0,1829 mg), bleu brillant FCF (E133).
Encre d'impression: gomme laque (E904), propylène glycol (E1520), hydroxyde de potassium, oxyde de fer (II, III) (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

FRUZAQLA en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) qui ont été traités antérieurement par les traitements standards disponibles, comprenant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, les agents anti-VEGF et, en présence d'un gène RAS de type sauvage, les agents anti-EGFR, et dont la maladie a progressé après traitement par trifluridine/tipiracil ou régorafénib ou qui ne tolèrent pas ce traitement (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par FRUZAQLA doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'administration des traitements anticancéreux.
Posologie usuelle
La dose recommandée de fruquintinib est de 5 mg (une gélule à 5 mg) une fois par jour, approximativement à la même heure, pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption de 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours.
Durée du traitement
Le traitement par fruquintinib doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Oubli de doses ou vomissements
Si l'oubli de la dose remonte à moins de 12 heures, la dose oubliée doit être prise et la dose suivante doit être prise au moment prévu.
Si l'oubli de la dose remonte à plus de 12 heures, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise au moment prévu.
Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour rattraper une dose oubliée.
Si un patient vomit après avoir pris une dose, il ne doit pas reprendre la dose le même jour, mais poursuivre avec la dose usuelle suivante prévue le jour suivant.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
La dose doit être modifiée en fonction de la sécurité et de la tolérance. Le fruquintinib doit être arrêté définitivement chez les patients ne tolérant pas une dose de 3 mg une fois par jour. Le schéma de réduction recommandée de la dose en cas d'effets indésirables est présenté dans le tableau 1.
Tableau 1: Schéma de réduction recommandée de la dose de FRUZAQLA

Les ajustements de la posologie recommandés du fait d'effets indésirables sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2: Ajustements de la posologie de FRUZAQLA du fait d'effets indésirables

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, modérés ou sévères (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN avec taux d'ASAT supérieur à la LSN ou bilirubine totale supérieure à 1 à 1,5 fois la LSN quel que soit le taux d'ASAT, voir «Pharmacocinétique»).
FRUZAQLA n'a pas été suffisamment étudié chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la LSN et inférieure à 3 fois la LSN, quel que soit le taux d'ASAT).
FRUZAQLA n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à 3 fois la LSN, quel que soit le taux d'ASAT), car FRUZAQLA n'a pas été étudié dans cette population.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
FRUZAQLA n'est pas autorisé en pédiatrie.
Mode d'administration
FRUZAQLA est destiné à une administration par voie orale. FRUZAQLA peut être pris au cours et en dehors des repas et la gélule doit être avalée entière.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans «Composition».

Mises en garde et précautions

Hypertension
Des cas d'hypertension, y compris des crises hypertensives, ont été rapportés chez des patients traités par fruquintinib (voir «Effets indésirables»). Une hypertension préexistante doit être contrôlée de manière appropriée avant l'instauration du traitement par fruquintinib.
L'hypertension doit faire l'objet d'une prise en charge médicale avec des médicaments antihypertenseurs et un ajustement de la posologie du fruquintinib, si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le fruquintinib doit être définitivement arrêté en cas d'hypertension ne pouvant être contrôlée par un traitement antihypertenseur ou chez les patients présentant une crise hypertensive.
Événements hémorragiques
Des événements hémorragiques, y compris des événements au niveau du tractus gastro-intestinal (GI), ont été rapportés chez des patients traités par fruquintinib (voir «Effets indésirables»). Des événements hémorragiques graves et parfois fatals ont été rapportés après un traitement par fruquintinib.
Les profils hématologique et de coagulation doivent être surveillés plus fréquemment chez les patients présentant un risque de saignement. Cela s'applique également aux patients qui reçoivent des anticoagulants ou d'autres médicaments concomitants qui augmentent le risque de saignement. En cas d'hémorragie sévère nécessitant une intervention médicale, le fruquintinib doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Infections
Des cas d'infections, y compris des cas fatals (1%) dans des études cliniques, ont été rapportés chez des patients traités par fruquintinib (voir «Effets indésirables»).
Le fruquintinib doit être interrompu en cas d'infection de grade 3 ou 4, ou d'aggravation de l'infection, quel que soit le grade. Le fruquintinib doit être repris à la même dose une fois l'infection disparue.
Perforation gastro-intestinale (GI)
Des cas de perforation GI, y compris des cas fatals, ont été rapportés chez des patients traités par fruquintinib (voir «Effets indésirables»).
Les symptômes de perforation GI doivent être régulièrement contrôlés pendant le traitement par fruquintinib.
Le fruquintinib doit être définitivement arrêté chez les patients développant une perforation GI.
Hépatotoxicité
Des cas d'augmentation des taux d'ASAT et d'ALAT, y compris des événements indésirables de grade ≥3 et des cas fatals, ont été rapportés chez des patients traités par fruquintinib dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»).
La fonction hépatique (ASAT, ALAT et bilirubine) doit être surveillée avant et pendant toute la durée du traitement par fruquintinib. En fonction du degré de sévérité et de la persistance des anomalies du bilan hépatique, le traitement doit être interrompu, puis la dose réduite ou le traitement arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Protéinurie
Des cas de protéinurie sont survenus chez des patients traités par fruquintinib.
La quantité de protéines présente dans l'urine doit être contrôlée régulièrement. En cas de détection d'une protéinurie ≥2 g/24 heures sur bandelette urinaire, il peut être nécessaire d'interrompre temporairement le traitement, d'ajuster la posologie ou d'arrêter le traitement. Le fruquintinib doit être définitivement arrêté chez les patients développant un syndrome néphrotique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
L'EPP est l'effet indésirable dermatologique le plus fréquemment rapporté (voir «Effets indésirables»).
En cas de détection de réactions cutanées de grade ≥2, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement, d'ajuster la posologie ou d'arrêter le médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de SEPR (0,1 %) ont été rapportés lors de l'utilisation de fruquintinib (voir «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion, une altération des fonctions mentales, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients développant un SEPR, il est recommandé d'arrêter le fruquintinib, de contrôler l'hypertension et de prendre en charge les autres symptômes au moyen d'un traitement médical de soutien.
Altération de la cicatrisation des plaies
La cicatrisation des plaies peut être altérée chez les patients recevant des médicaments qui inhibent la voie de signalisation du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Aucune étude formelle n'a été menée sur l'effet du fruquintinib sur la cicatrisation des plaies.
La cicatrisation des plaies a été altérée chez 1 patient (0,1 %) traité par fruquintinib.
Il est recommandé aux patients d'interrompre le fruquintinib pendant au moins 2 semaines avant une intervention chirurgicale. Il convient de ne pas reprendre le fruquintinib avant un délai minimum de 2 semaines suivant l'intervention chirurgicale, en fonction des indications cliniques, lorsque la cicatrisation de la plaie est jugée satisfaisante.
Événements thromboemboliques artériels
Le fruquintinib peut augmenter le risque d'événement thromboembolique artériel. Dans les études portant sur le fruquintinib, les patients présentant une maladie cardiovasculaire significative, une hypertension non contrôlée ou des antécédents d'événements thromboemboliques dans les 6 mois précédents ont été exclus. Des événements thromboemboliques artériels ont été observés sous traitement par fruquintinib.
Il est recommandé d'éviter de commencer un traitement par fruquintinib chez les patients avec des antécédents d'événements thromboemboliques (y compris de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire) au cours des 6 derniers mois ou avec des antécédents d'accident vasculaire cérébral et/ou d'accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois. En cas de suspicion de thrombose artérielle, le fruquintinib devra être arrêté immédiatement.
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs de la voie de signalisation du VEGF chez des patients avec ou sans hypertension peut favoriser la survenue d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Ce risque doit être minutieusement évalué avant l'instauration du traitement chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Excipients
Les gélules à 1 mg contiennent de la tartrazine (E102), qui peut provoquer des réactions allergiques (y compris de l'asthme bronchique) chez certaines personnes prédisposées. Bien que l'incidence globale de la sensibilité à la tartrazine (E102) soit faible dans la population générale, elle est fréquemment observée chez les patients présentant également une hypersensibilité à l'aspirine.
Les gélules à 1 mg contiennent du jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.
Les gélules à 5 mg contiennent du rouge allura (E129), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Les résultats in vitro indiquent que le fruquintinib est métabolisé par les enzymes CYP et non-CYP. Le CYP3A4 était la principale enzyme parmi les isoformes du CYP impliquées dans le métabolisme du fruquintinib, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 dans la dégradation. Le fruquintinib a inhibé la P-gp et la BCRP de manière dose-dépendante in vitro, et a démontré une solubilité aqueuse pH-dépendante.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du fruquintinib
Inducteurs du CYP3A
Il convient d'éviter l'utilisation concomitante du fruquintinib avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A. En cas d'utilisation concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A, aucun ajustement de la posologie de fruquintinib n'est nécessaire. L'utilisation concomitante de fruquintinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) à une dose de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution de 65 % de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) du fruquintinib et une diminution de 12 % de la Cmax du fruquintinib, respectivement. Le rapport des moyennes géométriques (GMR) avec les intervalles de confiance (IC) à 90 % correspondants de l'ASCinf et de la Cmax du fruquintinib en présence de rifampicine par rapport au fruquintinib seul étaient respectivement de 0,35 (0,31; 0,39) et 0,88 (0,82; 0,94). L'utilisation concomitante de fruquintinib et d'éfavirenz (un inducteur modéré du CYP3A) à une dose de 600 mg une fois par jour est susceptible d'entraîner une diminution de 32 % de l'ASC du fruquintinib et de 4 % de la Cmax du fruquintinib. Aucune différence cliniquement significative de l'ASC du fruquintinib n'est attendue en cas d'utilisation concomitante de fruquintinib et de dexaméthasone (un inducteur faible du CYP3A) à une dose de 8 mg deux fois par jour.
Inhibiteurs du CYP3A
En cas d'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, aucun ajustement de la posologie de fruquintinib n'est nécessaire. L'utilisation concomitante de fruquintinib et d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A) à une dose de 200 mg deux fois par jour n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'ASC et de la Cmax du fruquintinib. Le GMR avec les IC à 90 % correspondants de l'ASCinf et de la Cmax du fruquintinib en présence d'itraconazole par rapport au fruquintinib seul étaient respectivement de 1,10 (1,04; 1,16) et de 0,94 (0,86; 1,03).
Antiacides
En cas d'utilisation concomitante d'antiacides, aucun ajustement de la posologie de fruquintinib n'est nécessaire. L'utilisation concomitante de fruquintinib et de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) à une dose de 40 mg une fois par jour n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'ASC du fruquintinib. Le GMR avec les IC à 90 % correspondants de l'ASCinf et de la Cmax du fruquintinib en présence de rabéprazole par rapport au fruquintinib seul étaient respectivement de 1,08 (1,01; 1,15) et de 1,03 (0,94; 1,14).
Influence du fruquintinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Médicaments substrats de la glycoprotéine P (P-gp)
En cas d'utilisation concomitante de substrats de la P-gp, aucun ajustement de la posologie de fruquintinib n'est nécessaire. L'utilisation concomitante d'une dose unique de 150 mg de dabigatran étexilate (un substrat de la Pgp) et d'une dose unique de 5 mg de fruquintinib a entraîné une diminution de 9 % de l'ASC du dabigatran. Le GMR avec l'IC à 90 % correspondant de l'ASCinf du dabigatran en présence de fruquintinib par rapport au dabigatran étexilate seul était de 0,91 (0,68; 1,23).
Médicaments substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante du fruquintinib et de substrats de la BCRP sensibles. L'utilisation concomitante d'une dose unique de 10 mg de rosuvastatine (un substrat de la BCRP) et d'une dose unique de 5 mg de fruquintinib a entraîné une diminution de 19 % de l'ASC de la rosuvastatine. Le GMR avec l'IC à 90 % correspondant de l'ASCinf de la rosuvastatine en présence de fruquintinib par rapport à la rosuvastatine seule était de 0,81 (0,65; 1,02). Cependant, l'utilisation concomitante d'une dose unique de 20 mg de rosuvastatine et de doses répétées de fruquintinib n'exclut pas une légère augmentation de l'ASC de la rosuvastatine (un substrat de la BCRP).
Études in vitro
Enzymes cytochromes P450: le fruquintinib n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A, ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A.
Systèmes de transporteurs: le fruquintinib n'est pas un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), de la protéine de transport des anions organiques (OATP)1B1 ou de l'OATP1B3. Le fruquintinib n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, du transporteur d'anions organiques (OAT)1, de l'OAT3, du transporteur de cations organiques (OCT)2, de la Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1 ou de la MATE2-K.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer et aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 2 semaines après la dernière dose de fruquintinib.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du fruquintinib chez la femme enceinte.
Sur la base de son mécanisme d'action, le fruquintinib est susceptible d'être nocif pour le fœtus. Les études expérimentales animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction, notamment des malformations fœtales (voir «Données précliniques»).
FRUZAQLA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par fruquintinib et qu'une évaluation minutieuse du bénéfice pour la mère par rapport au risque pour le fœtus est effectuée.
Si le fruquintinib est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si FRUZAQLA ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par FRUZAQLA et jusqu'à 2 semaines au moins après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur les effets du fruquintinib sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats des études expérimentales animales indiquent que le fruquintinib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur les effets du fruquintinib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Le fruquintinib a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Une fatigue peut survenir après l'utilisation de fruquintinib (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil général de sécurité du fruquintinib est basé sur les données de patients atteints de CCRm ayant reçu au moins une dose (5 mg une fois par jour pendant 3 semaines avec interruption d'une semaine pour un cycle de 28 jours) de fruquintinib dans le cadre d'études cliniques (n = 911). Dans cette population de patients, les effets indésirables de tous grades les plus fréquents (incidence ≥20 %) étaient l'hypertension (49,3 %), l'anorexie (35,6 %), la protéinurie (35,5 %), l'EPP (34,6 %), l'hypothyroïdie (32,4 %), la dysphonie (28,6 %), la diarrhée (26,3 %) et l'asthénie (24,5 %), qui étaient principalement de grade 1 ou 2. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥5 %) étaient l'hypertension (19,1 %) et l'EPP (8,3 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence ≥1 %) et les plus importants étaient l'hémorragie gastro-intestinale (1,5 %), la pneumonie (1,5 %), l'hypertension (1,5 %) et la perforation gastro-intestinale (1,3 %) (voir «Mises en garde et précautions»).
La fréquence des arrêts de traitement en raison d'effets indésirables était de 7,6 %. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt de traitement était la protéinurie (1,6 %).
La fréquence des réductions de dose en raison d'effets indésirables était de 20,5 %. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose étaient l'EPP (6,4 %), l'hypertension (3,7 %) et la protéinurie (3,4 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques portant sur le fruquintinib sont présentés dans le tableau 3 par classe de système d'organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3: Effets indésirables rapportés dans des études cliniques chez des patients atteints d'un CCRm traités par fruquintinib (n = 911)

Les données de sécurité proviennent des études groupées suivantes: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2, y compris la cohorte préliminaire japonaise en ouvert pour l'évaluation de la sécurité; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013-00US1. MedDRA 25.0.
* De la phase après la mise sur le marché
Les termes suivants représentent un groupe d'événements liés qui décrivent un état pathologique plutôt qu'un événement isolé:
1Comprend la rhinopharyngite, la pharyngite et l'infection des voies respiratoires supérieures
2Comprend la numération plaquettaire diminuée et la thrombopénie
3Comprend la leucopénie et les globules blancs diminués
4Comprend la neutropénie et les neutrophiles diminués
5Comprend la TSH sanguine augmentée et l'hypothyroïdie
6Comprend l'appétit diminué et la perte de poids
7Comprend la pression artérielle diastolique augmentée, la pression artérielle augmentée, l'hypertension diastolique, l'hypertension et la crise hypertensive
8Comprend l'aphonie et la dysphonie
9Comprend la gêne laryngée, la douleur laryngée, la gêne oropharyngée et la douleur oropharyngée
10Comprend l'ulcère aphteux, l'ulcération gingivale, l'ulcération buccale, la stomatite et l'ulcération linguale
11Comprend l'hémorragie anale, l'hémorragie de l'anastomose, l'hémorragie gastrique, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hématochésie, l'hémorragie hémorroïdaire, l'hémorragie intestinale, l'hémorragie gastro-intestinale inférieure, l'hémorragie rectale et l'hémorragie gastro-intestinale supérieure
12Comprend l'amylase augmentée, l'hyperamylasémie, l'hyperlipasémie et la lipase augmentée
13Comprend la perforation gastrique, l'ulcère gastrique perforé, la perforation gastro-intestinale, la perforation intestinale, la perforation du gros intestin, la perforation rectale et la perforation de l'intestin grêle
14Comprend la douleur gingivale, la douleur buccale et la douleur dentaire
15Comprend la pancréatite et la pancréatite aiguë
16Comprend la bilirubine conjuguée augmentée, la bilirubine sanguine augmentée, la bilirubine libre sanguine augmentée, l'hyperbilirubinémie, l'ictère et l'ictère cholestatique
17Comprend l'éruption cutanée, l'éruption cutanée érythémateuse, l'éruption cutanée maculeuse, l'éruption cutanée maculopapuleuse, l'éruption cutanée papuleuse et l'éruption cutanée prurigineuse
18Comprend la douleur osseuse, les spasmes musculaires, la douleur musculosquelettique du thorax, la douleur musculosquelettique, la douleur cervicale et les extrémités douloureuses
19Comprend l'albuminurie, les protéines présentes dans l'urine et la protéinurie
Description d'effets indésirables spécifiques
Les données relatives aux effets indésirables spécifiques suivants sont basées sur les patients (n = 911) ayant reçu au moins 1 dose de fruquintinib dans trois études randomisées contrôlées par placebo (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Hypertension
Une hypertension a été rapportée chez 47,4 % des patients traités par fruquintinib. Environ la moitié de ces événements sont survenus au cours des 2 premières semaines suivant l'instauration du traitement par fruquintinib. Des cas d'hypertension de grade ≥3 ont été rapportés chez 18,4 % des patients. Deux (0,3 %) des patients traités par fruquintinib ont présenté une hypertension menaçant le pronostic vital. La majorité des événements ont régressé ou se sont résolus après une interruption du traitement (3,1 % des patients) ou une réduction de la dose (3,7 % des patients). L'hypertension a entraîné un arrêt définitif du traitement chez 0,5 % des patients.
Événements hémorragiques
Des événements hémorragiques ont été rapportés chez 26,5 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des événements hémorragiques survenus chez les patients traités par fruquintinib étaient de sévérité légère à modérée avec un taux d'incidence des événements hémorragiques de grade ≥3 de 2,0 %. Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 23 jours. Des événements hémorragiques fatals ont été rapportés chez 0,5 % des patients. Les événements hémorragiques ont entraîné un arrêt du traitement chez 1,2 % des patients traités par fruquintinib. Les réactions hémorragiques les plus fréquentes étaient l'hémorragie gastro-intestinale (7 %) et l'épistaxis (5,6 %). L'événement hémorragique grave le plus fréquemment rapporté était l'hémorragie gastro-intestinale, qui a été signalée chez 1,5 % des patients.
Infections
Des infections ont été rapportées chez 23,4 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des événements infectieux survenus chez les patients traités par fruquintinib étaient de sévérité légère à modérée (le taux d'incidence des infections de grade ≥3 était de 6 %). Des infections graves sont survenues chez 4,1 % des patients. Des événements infectieux fatals ont été rapportés chez 1,0 % des patients. Le taux d'incidence des infections ayant entraîné un arrêt du traitement était de 0,9 %. Les infections les plus fréquentes étaient les infections des voies respiratoires supérieures (5,0 %). L'infection grave la plus fréquemment rapportée était la pneumonie (1,4 %).
Perforation gastro-intestinale (GI)
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez 1,5 % des patients traités par fruquintinib. Une perforation GI fatale a été rapportée chez 0,1 % des patients traités par fruquintinib. La perforation intestinale (0,8 %) constituait le type de perforation GI le plus fréquent. Le taux d'incidence des événements de perforation GI ayant entraîné un arrêt du traitement était de 1,0 %.
Protéinurie
Une protéinurie a été rapportée chez 32,9 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2; le taux d'incidence des événements de protéinurie de grade ≥3 était de 2,8 %. Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 28 jours. La plupart des événements ont régressé ou se sont résolus après une interruption du traitement ou une réduction de la dose. La protéinurie a entraîné un arrêt définitif du traitement chez 1,8 % des patients traités par fruquintinib.
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Une érythrodysesthésie palmo-plantaire a été rapportée chez 32,7 % des patients traités par fruquintinib. Le taux d'incidence des événements d'EPP de grade ≥3 était de 8,5 %. Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 20 jours. La plupart des événements ont régressé (6,4 %) ou se sont résolus (6,3 %) après une interruption du traitement ou une réduction de la dose. L'EPP a entraîné un arrêt définitif du traitement chez 0,5 % des patients traités par fruquintinib.
Hypothyroïdie
Une hypothyroïdie a été rapportée chez 31,5 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des événements chez les patients traités par fruquintinib étaient de grade 1 ou 2; le taux d'incidence des événements d'hypothyroïdie de grade ≥3 était de 0,3 %. Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 56 jours. Aucun événement n'a entraîné de réduction de la dose ou d'arrêt du traitement.
Hépatotoxicité
Des anomalies du bilan hépatique (ASAT/ALAT/bilirubine) ont été rapportées chez 36,4 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des affections hépatobiliaires survenues chez les patients traités par fruquintinib étaient de gravité légère à modérée (le taux d'incidence des événements d'anomalie du bilan hépatique de grade ≥3 était de 8,8 %). Les événements les plus fréquents étaient l'augmentation du taux d'ASAT (18,1 %), l'augmentation du taux de bilirubine totale (18,3 %) et l'augmentation du taux d'ALAT (15,5 %). Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 28 jours (intervalle: 4 jours à 12 mois). Des anomalies du bilan hépatique graves ont été rapportées chez 2,3 % des patients. Des anomalies du bilan hépatique fatales ont été rapportées chez 0,3 % des patients. Des anomalies du bilan hépatique ont entraîné une interruption du traitement et une réduction de la dose chez 4,6 % et 2,0 % des patients, respectivement, et un arrêt définitif du traitement chez 1,5 % des patients.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les études cliniques, la plus forte dose de fruquintinib était de 6 mg par jour.
Les effets d'un surdosage de fruquintinib sont inconnus, et il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de fruquintinib. En cas de surdosage, le fruquintinib doit être interrompu et des mesures générales de soutien doivent être mises en place. Le patient doit être surveillé jusqu'à la stabilisation clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EK04
Mécanisme d'action
Le fruquintinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de faible poids moléculaire des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) 1, 2 et 3 (valeurs IC50 de 33, 35 et 0,5 nM, respectivement) et agit contre les tumeurs en supprimant l'angiogenèse tumorale et en empêchant l'approvisionnement de la tumeur en nutriments ainsi qu'en oxygène.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Électrophysiologie cardiaque
Aucune prolongation de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) (> 20 ms) n'a été observée à la posologie recommandée de fruquintinib.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du fruquintinib associé aux meilleurs soins de support («best supportive care», BSC) ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle (étude FRESCO-2) menée chez des patients atteints d'un CCRm précédemment traités, notamment par une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan. L'efficacité clinique du fruquintinib dans l'étude FRESCO-2 est décrite ci-après.
Étude FRESCO-2
L'efficacité clinique et la sécurité du fruquintinib ont fait l'objet d'une évaluation dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, internationale, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle (étude FRESCO-2) menée chez 691 patients atteints d'un CCRm précédemment traités. Les patients étaient stratifiés en fonction du traitement antérieur (trifluridine/tipiracil [52,2 %] par rapport au régorafénib [8,4 %] par rapport aux deux [39,4 %]), du statut de mutation du gène RAS (type sauvage [36,9 %] par rapport à mutant [63,1 %]) et de la durée de la maladie métastatique (≤18 mois [7,2 %] par rapport à > 18 mois [92,8 %]). Le critère d'évaluation primaire était la survie globale (OS). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (PFS). D'autres critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective (ORR) spécifique à la tumeur, le taux de contrôle de la maladie (DCR), la durée de la réponse (DoR) et la sécurité.
Au total, 691 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir 5 mg de fruquintinib par voie orale une fois par jour (n = 461) en association avec des soins de support ou un placebo par voie orale une fois par jour (n = 230) en association avec des soins de support (ci-après dénommés respectivement fruquintinib et placebo), pendant 21 jours de traitement suivis de 7 jours d'interruption du traitement dans le cadre d'un cycle de traitement de 28 jours.
Parmi les 691 patients randomisés, l'âge médian était de 64 ans (intervalle: 25 à 86 ans), 47 % des patients étant âgés de 65 ans et plus. 55,7 % des patients étaient des hommes, 80,9 % étaient caucasiens et ils avaient un indice de performance ECOG de 0 (43,1 %) ou 1 (56,9 %). Une tumeur de type RAS sauvage était signalée chez 36,9 % des patients à l'inclusion. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures pour la maladie métastatique était de 4 (intervalle: 2 à 16). 82,5 % des patients avaient reçu plus de trois lignes de traitement antérieures (72,6 % pour la maladie métastatique) et 5 patients au total avaient reçu deux lignes de traitement antérieures. Six des 9 patients présentant des tumeurs à instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) avaient précédemment été traités par des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
En plus du traitement par chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, 96,4 % des patients avaient déjà reçu un traitement anti-VEGF et 38,8 % un traitement anti-EGFR. De plus, 91,6 % des patients au total ont progressé sous trifluridine/tipiracil ou sous trifluridine/tipiracil et régorafénib, dont 52,2 % après un traitement par trifluridine/tipiracil, 8,4 % après un traitement par régorafénib et 39,4 % après un traitement par trifluridine/tipiracil et régorafénib. En outre, 4,6 % avaient reçu une immunothérapie et 2,3 % un inhibiteur de BRAF.
L'ajout du fruquintinib aux BSC a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) et de la survie sans progression (PFS) par rapport au placebo associés aux BSC. Le Hazard Ratio pour l'OS était de 0,66 [IC à 95 %: 0,55; 0,80], avec une OS médiane de 7,4 mois et 4,8 mois, respectivement (p < 0,001). Le Hazard Ratio pour la PFS était de 0,32 [IC à 95 %: 0,27; 0,39], avec une PFS médiane de 3,7 mois et 1,8 mois, respectivement (p < 0,001).
Enfants et adolescents
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec FRUZAQLA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du cancer colorectal métastatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration orale de fruquintinib, le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) de fruquintinib était d'environ 2 heures. Après l'administration répétée d'une dose quotidienne, l'exposition au fruquintinib (Cmax et ASC0-24h) a augmenté de manière proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 1 à 6 mg (0,2 à 1,2 fois la dose recommandée). Après l'administration de 5 mg de fruquintinib une fois par jour pendant 21 jours avec 7 jours d'interruption du traitement dans chaque cycle de 28 jours chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'état d'équilibre du fruquintinib a été atteint après 14 jours. Fruquintinib accumulé à l'état d'équilibre: l'ASC0-24h moyenne a été multiplié par quatre par rapport à une dose unique. À la dose recommandée de 5 mg de FRUZAQLA, la moyenne géométrique (% de CV) de la Cmax et de l'ASC0-24h de fruquintinib à l'état d'équilibre était respectivement de 300 ng/ml (28 %) et 5880 ng*h/ml (29 %).
Influence de la prise d'aliments
Par rapport à une administration à jeun, un repas riche en matières grasses n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fruquintinib chez des sujets en bonne santé.
Distribution
Le volume apparent de distribution du fruquintinib est d'environ 48,5 l. In vitro, la liaison du fruquintinib aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %.
Métabolisme
Le fruquintinib est métabolisé par plusieurs enzymes, dont le CYP450 (sous-familles CYP3A et CYP2C) et des systèmes enzymatiques non-CYP450. L'étude in vivo du métabolisme et du bilan de masse du fruquintinib marqué au [14C] a montré que le fruquintinib existe principalement dans le plasma humain sous sa forme inchangée, représentant environ 72 % de l'exposition plasmatique totale, et que le métabolite N-déméthyle du fruquintinib, médié par le CYP3A4, représente environ 17 % de l'exposition plasmatique totale. Les autres voies métaboliques comprennent la mono-oxydation multisite, la O-déméthylation, la N-déméthylation, la modification du noyau O-quinazoline et l'hydrolyse des amides. Les métabolites de phase II sont principalement des conjugués d'acide glucuronique et d'acide sulfurique des produits de phase I.
Élimination
Chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, la clairance apparente (CL/F) du fruquintinib est de 14,8 ml/min à l'état d'équilibre après une prise quotidienne. La demi-vie d'élimination moyenne du fruquintinib est d'environ 42 heures.
Après l'administration d'une dose unique de 5 mg de fruquintinib radiomarqué à des sujets en bonne santé, environ 60 % de la dose a été retrouvée dans les urines (0,5 % de la dose de fruquintinib sous forme inchangée) et 30 % de la dose dans les fèces (5 % de la dose de fruquintinib sous forme inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, un trouble de la fonction rénale léger à modéré (ClCr entre 30 et 89 ml/min) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fruquintinib. Sur la base d'une étude pharmacocinétique dédiée aux troubles de la fonction rénale, après l'administration d'une dose orale unique de 5 mg ou 2 mg de FRUZAQLA chez des sujets présentant des troubles de la fonction rénale modérés (ClCr: 30-59 ml/min, n = 8) ou sévères (ClCr: 15-29 ml/min, n = 8), aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'exposition normalisée en fonction de la dose de fruquintinib chez les sujets présentant des troubles de la fonction rénale modérés ou sévères par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 8).
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique du fruquintinib entre les patients présentant une fonction hépatique normale et ceux présentant des troubles de la fonction hépatique légers (bilirubine totale ≤ LSN avec un taux d'ASAT supérieur à la LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN, quel que soit le taux d'ASAT). Sur la base d'une étude pharmacocinétique dédiée aux troubles de la fonction hépatique, après l'administration d'une dose orale unique de 2 mg de fruquintinib chez des sujets présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B selon le score de Child Pugh, n = 8), aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de l'ASC du fruquintinib normalisée en fonction de la dose entre les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés et les sujets ayant une fonction hépatique normale (n = 8).
Âge, poids, sexe, groupe ethnique ou origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge (18 à 82 ans), le poids (48 à 108 kg), le sexe, le groupe ethnique (asiatique, africain, caucasien) ou l'origine ethnique (hispanique/latino-américaine par rapport à non hispanique/latino-américaine) n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fruquintinib.
Enfants et adolescents
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le fruquintinib chez des patients âgés de moins de 18 ans.

Données précliniques

Des études de toxicité en administration répétée et de toxicité pour la reproduction ont mis en évidence une toxicité du fruquintinib à des concentrations plasmatiques moyennes inférieures aux concentrations thérapeutiques attendues chez l'être humain.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans des études de toxicité en cas d'administration répétée chez l'animal, des effets ont été identifiés sur les principaux organes cibles au niveau du tractus gastro-intestinal, du système hépatobiliaire, du système immunitaire, du système squelettique (fémur et dents), des reins, du système hématopoïétique et de la glande surrénale. Tous les effets étaient réversibles après 4 semaines sans traitement, à l'exception de ceux concernant la glande surrénale et le système squelettique (dents cassées/perdues).
Génotoxicité
Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans les études in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Le fruquintinib n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité.
Altération de la fertilité
L'étude de la fertilité et du développement embryonnaire précoce chez le rat a révélé une diminution des indices de reproduction des mâles et des femelles à des expositions d'environ 3,2 et 0,8 fois supérieures à l'ASC humaine, respectivement. Des augmentations dose-dépendantes des pertes préimplantatoires ont été observées dans la même étude.
Toxicité sur la reproduction
Une étude du développement embryo-fœtal chez le rat a révélé une toxicité embryo-fœtale ainsi que des malformations externes, viscérales et squelettiques du fœtus.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de l'humidité.
Conserver le flacon fermé.
Conserver le dessiccant dans le flacon.

Numéro d’autorisation

69524 (Swissmedic).

Présentation

FRUZAQLA 1 mg: flacon à 21 gélules (A).
FRUZAQLA 5 mg: flacon à 21 gélules (A).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Juin 2024