Interactions

Les résultats in vitro indiquent que le fruquintinib est métabolisé par les enzymes CYP et non-CYP. Le CYP3A4 était la principale enzyme parmi les isoformes du CYP impliquées dans le métabolisme du fruquintinib, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 dans la dégradation. Le fruquintinib a inhibé la P-gp et la BCRP de manière dose-dépendante in vitro, et a démontré une solubilité aqueuse pH-dépendante.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du fruquintinib
Inducteurs du CYP3A
Il convient d'éviter l'utilisation concomitante du fruquintinib avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A. En cas d'utilisation concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A, aucun ajustement de la posologie de fruquintinib n'est nécessaire. L'utilisation concomitante de fruquintinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) à une dose de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution de 65 % de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) du fruquintinib et une diminution de 12 % de la Cmax du fruquintinib, respectivement. Le rapport des moyennes géométriques (GMR) avec les intervalles de confiance (IC) à 90 % correspondants de l'ASCinf et de la Cmax du fruquintinib en présence de rifampicine par rapport au fruquintinib seul étaient respectivement de 0,35 (0,31; 0,39) et 0,88 (0,82; 0,94). L'utilisation concomitante de fruquintinib et d'éfavirenz (un inducteur modéré du CYP3A) à une dose de 600 mg une fois par jour est susceptible d'entraîner une diminution de 32 % de l'ASC du fruquintinib et de 4 % de la Cmax du fruquintinib. Aucune différence cliniquement significative de l'ASC du fruquintinib n'est attendue en cas d'utilisation concomitante de fruquintinib et de dexaméthasone (un inducteur faible du CYP3A) à une dose de 8 mg deux fois par jour.
Inhibiteurs du CYP3A
En cas d'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, aucun ajustement de la posologie de fruquintinib n'est nécessaire. L'utilisation concomitante de fruquintinib et d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A) à une dose de 200 mg deux fois par jour n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'ASC et de la Cmax du fruquintinib. Le GMR avec les IC à 90 % correspondants de l'ASCinf et de la Cmax du fruquintinib en présence d'itraconazole par rapport au fruquintinib seul étaient respectivement de 1,10 (1,04; 1,16) et de 0,94 (0,86; 1,03).
Antiacides
En cas d'utilisation concomitante d'antiacides, aucun ajustement de la posologie de fruquintinib n'est nécessaire. L'utilisation concomitante de fruquintinib et de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) à une dose de 40 mg une fois par jour n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'ASC du fruquintinib. Le GMR avec les IC à 90 % correspondants de l'ASCinf et de la Cmax du fruquintinib en présence de rabéprazole par rapport au fruquintinib seul étaient respectivement de 1,08 (1,01; 1,15) et de 1,03 (0,94; 1,14).
Influence du fruquintinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Médicaments substrats de la glycoprotéine P (P-gp)
En cas d'utilisation concomitante de substrats de la P-gp, aucun ajustement de la posologie de fruquintinib n'est nécessaire. L'utilisation concomitante d'une dose unique de 150 mg de dabigatran étexilate (un substrat de la Pgp) et d'une dose unique de 5 mg de fruquintinib a entraîné une diminution de 9 % de l'ASC du dabigatran. Le GMR avec l'IC à 90 % correspondant de l'ASCinf du dabigatran en présence de fruquintinib par rapport au dabigatran étexilate seul était de 0,91 (0,68; 1,23).
Médicaments substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante du fruquintinib et de substrats de la BCRP sensibles. L'utilisation concomitante d'une dose unique de 10 mg de rosuvastatine (un substrat de la BCRP) et d'une dose unique de 5 mg de fruquintinib a entraîné une diminution de 19 % de l'ASC de la rosuvastatine. Le GMR avec l'IC à 90 % correspondant de l'ASCinf de la rosuvastatine en présence de fruquintinib par rapport à la rosuvastatine seule était de 0,81 (0,65; 1,02). Cependant, l'utilisation concomitante d'une dose unique de 20 mg de rosuvastatine et de doses répétées de fruquintinib n'exclut pas une légère augmentation de l'ASC de la rosuvastatine (un substrat de la BCRP).
Études in vitro
Enzymes cytochromes P450: le fruquintinib n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A, ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A.
Systèmes de transporteurs: le fruquintinib n'est pas un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), de la protéine de transport des anions organiques (OATP)1B1 ou de l'OATP1B3. Le fruquintinib n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, du transporteur d'anions organiques (OAT)1, de l'OAT3, du transporteur de cations organiques (OCT)2, de la Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1 ou de la MATE2-K.