Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration orale de fruquintinib, le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) de fruquintinib était d'environ 2 heures. Après l'administration répétée d'une dose quotidienne, l'exposition au fruquintinib (Cmax et ASC0-24h) a augmenté de manière proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 1 à 6 mg (0,2 à 1,2 fois la dose recommandée). Après l'administration de 5 mg de fruquintinib une fois par jour pendant 21 jours avec 7 jours d'interruption du traitement dans chaque cycle de 28 jours chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'état d'équilibre du fruquintinib a été atteint après 14 jours. Fruquintinib accumulé à l'état d'équilibre: l'ASC0-24h moyenne a été multiplié par quatre par rapport à une dose unique. À la dose recommandée de 5 mg de FRUZAQLA, la moyenne géométrique (% de CV) de la Cmax et de l'ASC0-24h de fruquintinib à l'état d'équilibre était respectivement de 300 ng/ml (28 %) et 5880 ng*h/ml (29 %).
Influence de la prise d'aliments
Par rapport à une administration à jeun, un repas riche en matières grasses n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fruquintinib chez des sujets en bonne santé.
Distribution
Le volume apparent de distribution du fruquintinib est d'environ 48,5 l. In vitro, la liaison du fruquintinib aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %.
Métabolisme
Le fruquintinib est métabolisé par plusieurs enzymes, dont le CYP450 (sous-familles CYP3A et CYP2C) et des systèmes enzymatiques non-CYP450. L'étude in vivo du métabolisme et du bilan de masse du fruquintinib marqué au [14C] a montré que le fruquintinib existe principalement dans le plasma humain sous sa forme inchangée, représentant environ 72 % de l'exposition plasmatique totale, et que le métabolite N-déméthyle du fruquintinib, médié par le CYP3A4, représente environ 17 % de l'exposition plasmatique totale. Les autres voies métaboliques comprennent la mono-oxydation multisite, la O-déméthylation, la N-déméthylation, la modification du noyau O-quinazoline et l'hydrolyse des amides. Les métabolites de phase II sont principalement des conjugués d'acide glucuronique et d'acide sulfurique des produits de phase I.
Élimination
Chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, la clairance apparente (CL/F) du fruquintinib est de 14,8 ml/min à l'état d'équilibre après une prise quotidienne. La demi-vie d'élimination moyenne du fruquintinib est d'environ 42 heures.
Après l'administration d'une dose unique de 5 mg de fruquintinib radiomarqué à des sujets en bonne santé, environ 60 % de la dose a été retrouvée dans les urines (0,5 % de la dose de fruquintinib sous forme inchangée) et 30 % de la dose dans les fèces (5 % de la dose de fruquintinib sous forme inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, un trouble de la fonction rénale léger à modéré (ClCr entre 30 et 89 ml/min) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fruquintinib. Sur la base d'une étude pharmacocinétique dédiée aux troubles de la fonction rénale, après l'administration d'une dose orale unique de 5 mg ou 2 mg de FRUZAQLA chez des sujets présentant des troubles de la fonction rénale modérés (ClCr: 30-59 ml/min, n = 8) ou sévères (ClCr: 15-29 ml/min, n = 8), aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'exposition normalisée en fonction de la dose de fruquintinib chez les sujets présentant des troubles de la fonction rénale modérés ou sévères par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 8).
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique du fruquintinib entre les patients présentant une fonction hépatique normale et ceux présentant des troubles de la fonction hépatique légers (bilirubine totale ≤ LSN avec un taux d'ASAT supérieur à la LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN, quel que soit le taux d'ASAT). Sur la base d'une étude pharmacocinétique dédiée aux troubles de la fonction hépatique, après l'administration d'une dose orale unique de 2 mg de fruquintinib chez des sujets présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B selon le score de Child Pugh, n = 8), aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de l'ASC du fruquintinib normalisée en fonction de la dose entre les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés et les sujets ayant une fonction hépatique normale (n = 8).
Âge, poids, sexe, groupe ethnique ou origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge (18 à 82 ans), le poids (48 à 108 kg), le sexe, le groupe ethnique (asiatique, africain, caucasien) ou l'origine ethnique (hispanique/latino-américaine par rapport à non hispanique/latino-américaine) n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fruquintinib.
Enfants et adolescents
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le fruquintinib chez des patients âgés de moins de 18 ans.