Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil général de sécurité du fruquintinib est basé sur les données de patients atteints de CCRm ayant reçu au moins une dose (5 mg une fois par jour pendant 3 semaines avec interruption d'une semaine pour un cycle de 28 jours) de fruquintinib dans le cadre d'études cliniques (n = 911). Dans cette population de patients, les effets indésirables de tous grades les plus fréquents (incidence ≥20 %) étaient l'hypertension (49,3 %), l'anorexie (35,6 %), la protéinurie (35,5 %), l'EPP (34,6 %), l'hypothyroïdie (32,4 %), la dysphonie (28,6 %), la diarrhée (26,3 %) et l'asthénie (24,5 %), qui étaient principalement de grade 1 ou 2. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥5 %) étaient l'hypertension (19,1 %) et l'EPP (8,3 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence ≥1 %) et les plus importants étaient l'hémorragie gastro-intestinale (1,5 %), la pneumonie (1,5 %), l'hypertension (1,5 %) et la perforation gastro-intestinale (1,3 %) (voir «Mises en garde et précautions»).
La fréquence des arrêts de traitement en raison d'effets indésirables était de 7,6 %. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt de traitement était la protéinurie (1,6 %).
La fréquence des réductions de dose en raison d'effets indésirables était de 20,5 %. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose étaient l'EPP (6,4 %), l'hypertension (3,7 %) et la protéinurie (3,4 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques portant sur le fruquintinib sont présentés dans le tableau 3 par classe de système d'organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3: Effets indésirables rapportés dans des études cliniques chez des patients atteints d'un CCRm traités par fruquintinib (n = 911)

Les données de sécurité proviennent des études groupées suivantes: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2, y compris la cohorte préliminaire japonaise en ouvert pour l'évaluation de la sécurité; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013-00US1. MedDRA 25.0.
* De la phase après la mise sur le marché
Les termes suivants représentent un groupe d'événements liés qui décrivent un état pathologique plutôt qu'un événement isolé:
1Comprend la rhinopharyngite, la pharyngite et l'infection des voies respiratoires supérieures
2Comprend la numération plaquettaire diminuée et la thrombopénie
3Comprend la leucopénie et les globules blancs diminués
4Comprend la neutropénie et les neutrophiles diminués
5Comprend la TSH sanguine augmentée et l'hypothyroïdie
6Comprend l'appétit diminué et la perte de poids
7Comprend la pression artérielle diastolique augmentée, la pression artérielle augmentée, l'hypertension diastolique, l'hypertension et la crise hypertensive
8Comprend l'aphonie et la dysphonie
9Comprend la gêne laryngée, la douleur laryngée, la gêne oropharyngée et la douleur oropharyngée
10Comprend l'ulcère aphteux, l'ulcération gingivale, l'ulcération buccale, la stomatite et l'ulcération linguale
11Comprend l'hémorragie anale, l'hémorragie de l'anastomose, l'hémorragie gastrique, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hématochésie, l'hémorragie hémorroïdaire, l'hémorragie intestinale, l'hémorragie gastro-intestinale inférieure, l'hémorragie rectale et l'hémorragie gastro-intestinale supérieure
12Comprend l'amylase augmentée, l'hyperamylasémie, l'hyperlipasémie et la lipase augmentée
13Comprend la perforation gastrique, l'ulcère gastrique perforé, la perforation gastro-intestinale, la perforation intestinale, la perforation du gros intestin, la perforation rectale et la perforation de l'intestin grêle
14Comprend la douleur gingivale, la douleur buccale et la douleur dentaire
15Comprend la pancréatite et la pancréatite aiguë
16Comprend la bilirubine conjuguée augmentée, la bilirubine sanguine augmentée, la bilirubine libre sanguine augmentée, l'hyperbilirubinémie, l'ictère et l'ictère cholestatique
17Comprend l'éruption cutanée, l'éruption cutanée érythémateuse, l'éruption cutanée maculeuse, l'éruption cutanée maculopapuleuse, l'éruption cutanée papuleuse et l'éruption cutanée prurigineuse
18Comprend la douleur osseuse, les spasmes musculaires, la douleur musculosquelettique du thorax, la douleur musculosquelettique, la douleur cervicale et les extrémités douloureuses
19Comprend l'albuminurie, les protéines présentes dans l'urine et la protéinurie
Description d'effets indésirables spécifiques
Les données relatives aux effets indésirables spécifiques suivants sont basées sur les patients (n = 911) ayant reçu au moins 1 dose de fruquintinib dans trois études randomisées contrôlées par placebo (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Hypertension
Une hypertension a été rapportée chez 47,4 % des patients traités par fruquintinib. Environ la moitié de ces événements sont survenus au cours des 2 premières semaines suivant l'instauration du traitement par fruquintinib. Des cas d'hypertension de grade ≥3 ont été rapportés chez 18,4 % des patients. Deux (0,3 %) des patients traités par fruquintinib ont présenté une hypertension menaçant le pronostic vital. La majorité des événements ont régressé ou se sont résolus après une interruption du traitement (3,1 % des patients) ou une réduction de la dose (3,7 % des patients). L'hypertension a entraîné un arrêt définitif du traitement chez 0,5 % des patients.
Événements hémorragiques
Des événements hémorragiques ont été rapportés chez 26,5 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des événements hémorragiques survenus chez les patients traités par fruquintinib étaient de sévérité légère à modérée avec un taux d'incidence des événements hémorragiques de grade ≥3 de 2,0 %. Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 23 jours. Des événements hémorragiques fatals ont été rapportés chez 0,5 % des patients. Les événements hémorragiques ont entraîné un arrêt du traitement chez 1,2 % des patients traités par fruquintinib. Les réactions hémorragiques les plus fréquentes étaient l'hémorragie gastro-intestinale (7 %) et l'épistaxis (5,6 %). L'événement hémorragique grave le plus fréquemment rapporté était l'hémorragie gastro-intestinale, qui a été signalée chez 1,5 % des patients.
Infections
Des infections ont été rapportées chez 23,4 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des événements infectieux survenus chez les patients traités par fruquintinib étaient de sévérité légère à modérée (le taux d'incidence des infections de grade ≥3 était de 6 %). Des infections graves sont survenues chez 4,1 % des patients. Des événements infectieux fatals ont été rapportés chez 1,0 % des patients. Le taux d'incidence des infections ayant entraîné un arrêt du traitement était de 0,9 %. Les infections les plus fréquentes étaient les infections des voies respiratoires supérieures (5,0 %). L'infection grave la plus fréquemment rapportée était la pneumonie (1,4 %).
Perforation gastro-intestinale (GI)
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez 1,5 % des patients traités par fruquintinib. Une perforation GI fatale a été rapportée chez 0,1 % des patients traités par fruquintinib. La perforation intestinale (0,8 %) constituait le type de perforation GI le plus fréquent. Le taux d'incidence des événements de perforation GI ayant entraîné un arrêt du traitement était de 1,0 %.
Protéinurie
Une protéinurie a été rapportée chez 32,9 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2; le taux d'incidence des événements de protéinurie de grade ≥3 était de 2,8 %. Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 28 jours. La plupart des événements ont régressé ou se sont résolus après une interruption du traitement ou une réduction de la dose. La protéinurie a entraîné un arrêt définitif du traitement chez 1,8 % des patients traités par fruquintinib.
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Une érythrodysesthésie palmo-plantaire a été rapportée chez 32,7 % des patients traités par fruquintinib. Le taux d'incidence des événements d'EPP de grade ≥3 était de 8,5 %. Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 20 jours. La plupart des événements ont régressé (6,4 %) ou se sont résolus (6,3 %) après une interruption du traitement ou une réduction de la dose. L'EPP a entraîné un arrêt définitif du traitement chez 0,5 % des patients traités par fruquintinib.
Hypothyroïdie
Une hypothyroïdie a été rapportée chez 31,5 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des événements chez les patients traités par fruquintinib étaient de grade 1 ou 2; le taux d'incidence des événements d'hypothyroïdie de grade ≥3 était de 0,3 %. Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 56 jours. Aucun événement n'a entraîné de réduction de la dose ou d'arrêt du traitement.
Hépatotoxicité
Des anomalies du bilan hépatique (ASAT/ALAT/bilirubine) ont été rapportées chez 36,4 % des patients traités par fruquintinib. La plupart des affections hépatobiliaires survenues chez les patients traités par fruquintinib étaient de gravité légère à modérée (le taux d'incidence des événements d'anomalie du bilan hépatique de grade ≥3 était de 8,8 %). Les événements les plus fréquents étaient l'augmentation du taux d'ASAT (18,1 %), l'augmentation du taux de bilirubine totale (18,3 %) et l'augmentation du taux d'ALAT (15,5 %). Le délai médian d'apparition chez les patients traités par fruquintinib était de 28 jours (intervalle: 4 jours à 12 mois). Des anomalies du bilan hépatique graves ont été rapportées chez 2,3 % des patients. Des anomalies du bilan hépatique fatales ont été rapportées chez 0,3 % des patients. Des anomalies du bilan hépatique ont entraîné une interruption du traitement et une réduction de la dose chez 4,6 % et 2,0 % des patients, respectivement, et un arrêt définitif du traitement chez 1,5 % des patients.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.