Propriétés/Effets

Code ATC
B06AC07
Mécanisme d'action
Le garadacimab est un inhibiteur spécifique du facteur XII activé (FXII). Le garadacimab est un nouvel anticorps monoclonal recombinant entièrement humain (IgG4/lambda) qui se lie au domaine catalytique du FXII activé (FXIIa et βFXIIa) et inhibe efficacement son activité catalytique. Le FXII est le premier facteur activé dans le système d'activation par contact et initie le système kallicréine-kinine, qui conduit à la formation de bradykinine à effet pro-inflammatoire. L'inhibition du FXIIa prévient l'activation de la prékallicréine en kallicréine et la formation de bradykinine, qui est associée à l'inflammation et au gonflement lors des crises d'AOH, bloquant ainsi la cascade d'événements qui mène à une crise d'AOH.
Pharmacodynamique
L'inhibition concentration-dépendante de l'activation de la kallicréine médiée par le FXIIa a été démontrée après l'administration sous-cutanée d'ANDEMBRY 200 mg une fois par mois à des patients atteints d'AOH.
Efficacité clinique
Étude VANGUARD:
L'efficacité d'ANDEMBRY pour la prévention des crises d'angio-œdème héréditaire (AOH) chez les patients âgés de 12 ans ou plus et atteints d'AOH de type I ou II a été démontrée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et en groupes parallèles.
L'étude a porté sur 64 patients adultes et pédiatriques (âgés de 12 ans ou plus) ayant subi au moins une crise d'AOH par mois au cours des trois mois précédant l'examen de dépistage et des deux mois de la phase de pré-inclusion qui a suivi. Pour la phase de traitement de six mois, les patients ont été randomisés dans un rapport de 3:2 dans deux groupes de traitement parallèles (39 dans le groupe ANDEMBRY, 25 dans le groupe placebo) (garadacimab 200 mg par mois après une dose de saturation initiale de 400 mg ou un placebo de volume équivalent). Les patients adultes devaient arrêter leur traitement par d'autres médicaments prophylactiques contre l'AOH avant le début de l'étude. Les patients adolescents qui recevaient un traitement prophylactique de longue durée contre l'AOH étaient exclus de la participation. Tous les patients étaient autorisés à utiliser des médicaments à la demande pour traiter les crises aiguës d'AOH pendant l'étude.
Au total, 87,5% des patients souffraient d'AOH de type I. Des antécédents familiaux d'AOH étaient présents chez 89,1% des patients, des antécédents de crises d'œdème laryngé chez 59,4% (53,8% sous ANDEMBRY et 68% sous placebo) et 32,8% avaient reçu une prophylaxie auparavant. Au cours des 3 mois précédant le dépistage ou le début de la prophylaxie de l'AOH, le nombre médian (min., max.) normalisé dans le temps de crises d'AOH par mois était de 2 (1, 10). Les localisations les plus fréquentes des crises d'AOH étaient cutanées aux extrémités (78%) et abdominales (75%); la localisation gorge/larynx/langue a été rapportée dans 8% des cas. Sur les 244 crises d'AOH survenues pendant la phase de pré-inclusion, 30,3% étaient légères, 59,8% modérées et 9,8% sévères. Pendant la phase de pré-inclusion de l'étude, des taux de crises ≥3 crises/mois ont pu être observés chez 59,4% des patients au total.
ANDEMBRY a montré une efficacité statistiquement significative par rapport au placebo dans la population en intention de traiter (ITT) (voir tableau 3).
Le nombre moyen de crises d'AOH normalisé dans le temps par mois pendant la période de traitement de 6 mois, qui constituait le critère d'évaluation principal de l'étude, était de 0,27 dans le groupe ANDEMBRY et de 2,01 dans le groupe placebo. La réduction moyenne du taux de crises normalisé dans le temps par rapport au placebo était de 86,5% (médiane de 100%).
71,8% des patients traités par ANDEMBRY n'ont pas eu de crise au cours des 3 premiers mois de traitement contre 8,3% des patients sous placebo. Au cours de la période de traitement totale de 6 mois, le pourcentage de patients sans crise était de 61,5% dans le groupe sous ANDEMBRY contre aucun patient dans le groupe sous placebo.
Tableau 3: résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires de l'efficacité (analyse en ITT)

IC = intervalle de confiance; AOH = angio-œdème héréditaire; ITT = intention de traiter; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse en ITT; ET = écart-type; LS = moindres carrés (least squares).
a Un patient a eu une phase de traitement de moins de 30 jours et n'a donc pas été inclus dans l'analyse.
* Procédure de test hiérarchique contrôlé pour le niveau de signification alpha du test bilatéral de 5%.
Quatre patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus ont été traités par ANDEMBRY dans le cadre de l'étude. En raison du petit nombre de patients, une évaluation complète de l'efficacité d'ANDEMBRY chez les patients pédiatriques n'est pas possible.
L'étude de prolongation ouverte de VANGUARD est une étude multicentrique ouverte de phase III visant à évaluer la sécurité (objectif principal) et l'efficacité à long terme d'ANDEMBRY, dans laquelle 161 patients ont été inclus au total. Les 161 patients proviennent: de l'étude VANGUARD (n = 57, étude en groupes parallèles de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo), d'une étude en groupes parallèles de phase II, multicentrique, randomisée, en double aveugle (n = 35) et les autres patients (n = 69) ont été nouvellement inclus et n'avaient jamais été traités par ANDEMBRY. Au total, 145 (90,1%) patients présentaient un AOH de type I. Sur les 57 sujets de l'étude VANGUARD, 21 ont été traités par placebo et n'ont pas reçu de dose de saturation lors du passage à l'étude ouverte de prolongation de VANGUARD et du passage à ANDEMBRY (traitement actif). Le traitement avec une dose de saturation initiale par rapport à un traitement sans dose de saturation n'a pas été étudié. Au moment de l'analyse intermédiaire avec une série de données datant du 15 juin 2024, la durée médiane d'exposition était de 27,5 mois. Le nombre normalisé dans le temps de crises d'AOH observées, la réduction du taux de crises et l'absence de crises étaient cohérents avec les résultats de l'étude VANGUARD.
Dix patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus ont été traités par ANDEMBRY dans le cadre de l'étude. En raison du petit nombre de patients, une évaluation complète de l'efficacité d'ANDEMBRY chez les patients pédiatriques n'est pas possible.