Pharmacocinétique

Dans l'étude VANGUARD, basée sur une analyse pharmacocinétique de population, les patients ayant reçu 200 mg de garadacimab par voie sous-cutanée une fois par mois ont présenté une aire sous la courbe moyenne (ET) prédite par le modèle sur l'intervalle d'administration à l'état d'équilibre (AUCtau, ss), une concentration maximale à l'état d'équilibre (Cmax,ss) et une concentration minimale à l'état d'équilibre (Cmin,ss) de respectivement 10 300 (3380) μg∙h/ml, 21,2 (6,58) μg/ml et 9,30 (3,73) μg/ml. L'exposition au garadacimab a atteint l'état d'équilibre après l'administration initiale par voie sous-cutanée de la dose de saturation de 400 mg (2 doses de 200 mg chacune).
Absorption
Après une administration sous-cutanée, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ 6 jours. Le site d'injection sous-cutanée (cuisse, bras ou abdomen) n'a pas eu d'influence sur l'absorption du garadacimab. La biodisponibilité absolue moyenne du garadacimab chez les patients atteints d'AOH était de 39,5% sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (ET) du garadacimab chez les patients atteints d'AOH est de 7,42 litres (4,20). Le garadacimab est un anticorps monoclonal et il n'est pas supposé se lier aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Comme pour d'autres anticorps monoclonaux, on peut supposer que la dégradation du garadacimab est assurée par protéolyse enzymatique en petits peptides et acides aminés. C'est pourquoi aucune étude spécifique sur le métabolisme n'a été réalisée avec le garadacimab.
Élimination
Le garadacimab a une clairance apparente moyenne (ET) de 0,0217 l/h (0,00793) et une demi-vie d'élimination terminale d'environ 19 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans une analyse pharmacocinétique de la population, après ajustement pour le poids corporel (43,3 – 153 kg), aucune influence du sexe, de l'âge (12 ans à 73 ans) ou de l'appartenance ethnique n'a été mise en évidence sur la clairance ou le volume de distribution du garadacimab.
Bien que le poids corporel ait été identifié comme une covariable importante pour décrire la variabilité de la clairance et du volume de distribution, la différence n'est pas cliniquement significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé.
Troubles de la fonction hépatique et rénale
Les anticorps monoclonaux IgG étant principalement éliminés par dégradation intracellulaire, il est peu vraisemblable qu'un trouble de la fonction rénale ou hépatique ait une influence sur la clairance du garadacimab.
Les troubles de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé: ≥90 ml/min/1,73m2 [normal, N = 145], 60 à < 90 ml/min/1,73m2 [léger, N = 26] et 30 à < 60 ml/min/1,73m2 [modéré, N = 2]) et de la fonction hépatique (évalués indirectement sur la base de l'alanine aminotransférase et de la bilirubine totale; normal, N = 246, léger, N = 15; sévère, N = 1) n'ont ainsi eu aucun effet sur la PC du garadacimab dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de la population.