Pharmacocinétique

Absorption
L'administration orale entraîne des concentrations plasmatiques maximales après environ 5 heures (Tmax = 5,5±1,9 heures ; plage de 4,0 à 8,8 heures). La biodisponibilité orale moyenne est de 51 % (Fabs = 0,51 ± 0,05 ; plage de 0,46 à 0,59).
Distribution
Le volume de distribution apparent (V )dß , estimé après administration intraveineuse, est de 1633±268 l ; plage de 1460 à 2030 (21 ± 4 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 93 %. La Nortriptyline passe la barrière placentaire.
Métabolisme
Le métabolisme de la nortriptyline se fait par déméthylation et hydroxylations suivis d'une conjugaison avec l'acide glucuronique. Le métabolisme est soumis à un polymorphisme génétique (CYP2D6).
Le principal métabolite actif est la 10-hydroxynortriptyline, qui existe sous une forme cis et une forme trans, la forme trans étant dominante dans l'organisme. La N-déméthylnortriptyline est également formée dans une certaine mesure. Les métabolites ont le même profil que la nortriptyline mais sont un peu plus faibles. La forme trans 10- hydroxynortriptyline est plus puissante que la forme CIS. Dans le plasma, la 10-hydroxynortriptyline totale domine, mais la plupart des métabolites sont conjugués.
Élimination
La demi-vie d'élimination (T½ß) de la nortriptyline après administration perorale est d'environ 26 heures (25,5 ± 7,9 heures ; plage de 16 à 38 heures). La clairance systémique moyenne (Cls ) est de 30,6 ± 6,9 l/heure ; plage 18,6 - 39,6 l/heure.
L'excrétion se fait principalement par voie urinaire. L'élimination rénale de la nortriptyline inchangée est insignifiante (environ 2 %).
Chez les mères qui allaitent, la nortriptyline est excrétée en petites quantités dans le lait maternel. Le rapport entre la concentration de lait et la concentration plasmatique chez les femmes est de 1:2. En moyenne, l'exposition journalière estimée de l'enfant correspond à 2 % de la dose de nortriptyline liée au poids de la mère (en mg/kg).
Les concentrations plasmatiques de nortriptyline à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace d'une semaine chez la plupart des patients.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients plus âgés
Chez les patients âgés, on observe des demi-vies plus longues et des valeurs de clairance orale (Clo) plus faibles en raison d'un taux de métabolisme réduit.
Fonction hépatique diminuée
Les troubles hépatiques d'une certaine gravité peuvent réduire l'extraction hépatique, ce qui entraîne des taux plasmatiques plus élevés.
Fonction rénale réduite
L'insuffisance rénale n'affecte pas la cinétique.
Polymorphisme
Le métabolisme est soumis à un polymorphisme génétique (CYP2D6).
Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
La concentration plasmatique thérapeutique dans la dépression endogène est de 50-140 ng/ml (~ 190-530 nmol/l). Des niveaux supérieurs à 170-200 ng/ml sont associés à un risque accru de perturbation de la conduction cardiaque chez les femmes présentant un complexe QRS prolongé ou un bloc AV.