Composition

Principes actifs
Marstacimabum (produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (lignée cellulaire CHO [Chinese Hamster Ovary])).
Excipients
Dinatrii edetas, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80, saccharum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Teneur en sodium: 0.0062 mg par stylo prérempli.

Indications/Possibilités d’emploi

Hympavzi est indiqué en prophylaxie de routine des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg et atteints
·d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII, FVIII <1%) sévère sans inhibiteurs du facteur VIII, ou
·d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX, FIX <1%) sévère sans inhibiteurs du facteur IX.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin/professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l'hémophilie. Le traitement doit être instauré en dehors d'un épisode hémorragique.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
La dose recommandée pour les patients âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg, est une dose de charge initiale de 300 mg par injection sous-cutanée, suivie d'une dose de 150 mg par injection sous-cutanée une fois par semaine, à n'importe quelle heure de la journée.
Durée du traitement
Hympavzi est destiné à un traitement prophylactique au long cours.
Ajustement de la posologie pendant le traitement
Une augmentation de la posologie hebdomadaire à 300 mg par injection sous-cutanée peut être envisagée chez les patients pesant au moins 50 kg lorsque le médecin/professionnel de santé estime que le contrôle des événements hémorragiques est insuffisant. Ne pas dépasser la posologie hebdomadaire maximale de 300 mg.
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose, administrer cette dose dès que possible avant le jour de la dose suivante prévue, puis reprendre le schéma posologique hebdomadaire habituel.
Si plus de 13 jours se sont écoulés depuis la dernière dose administrée conformément au schéma, une nouvelle dose de charge de 300 mg par injection sous-cutanée doit être administrée, suivie par une reprise du schéma posologique habituel avec des doses de 150 mg par injection sous-cutanée une fois par semaine.
Passage à Hympavzi
Passage d'un traitement prophylactique par facteur de remplacement à Hympavzi
Avant l'instauration de Hympavzi, les patients doivent arrêter leur traitement par concentrés de facteurs de coagulation (concentrés de facteur VIII ou de facteur IX). Les patients peuvent débuter Hympavzi à tout moment après l'arrêt des concentrés de facteurs de coagulation.
Passage d'un traitement non substitutif de l'hémophilie à Hympavzi
Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible pour guider la transition des patients sous traitements non substitutifs vers Hympavzi. Bien que cela n'ait pas été étudié, une approche possible est de respecter une période de sevrage convenable du principe actif précédent en s'appuyant sur la demi-vie précisée dans l'information professionnelle approuvée (au moins 5 demi-vies) avant de débuter le traitement par Hympavzi. Un traitement complémentaire à base de concentrés de facteurs de coagulation pourra être nécessaire pour soutenir l'action hémostatique pendant la transition depuis d'autres traitements non substitutifs de l'hémophilie vers Hympavzi.
Instructions posologiques particulières
Indications pour l'utilisation concomitante de traitement contre les saignements intercurrents
Ne pas utiliser de doses supplémentaires d'Hympavzi pour traiter les saignements intercurrents.
Des préparations de facteur VIII et de facteur IX peuvent être administrées pour le traitement de saignements intercurrents chez les patients recevant Hympavzi. Les médecins/professionnels de santé doivent discuter avec tous les patients et/ou aidants de la dose et du schéma posologique des concentrés de facteur de coagulation à utiliser, le cas échéant, pendant qu'ils reçoivent la prophylaxie de Hympavzi, y compris le fait que la dose efficace la plus faible du concentré de facteurs de coagulation doit être utilisée (voir «Mises en garde et précautions»). Veuillez vous reporter à l'information professionnelle du concentré de facteur de coagulation utilisé.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Le marstacimab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère (voir «Pharmacocinétique»). Le marstacimab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les données chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
Hympavzi ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 1 an en raison de problèmes de sécurité possibles. La sécurité et l'efficacité d'Hympavzi chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. La sécurité et l'efficacité d'Hympavzi chez les adolescents dont le poids corporel est inférieur à 35 kg ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
Prise en charge dans un contexte périopératoire
La sécurité et l'efficacité d'Hympavzi n'ont pas été formellement évaluées dans le contexte chirurgical. Dans le cadre des études cliniques, certains patients ont subi des interventions chirurgicales mineures sans interrompre la prophylaxie d'Hympavzi.
Pour une chirurgie majeure, il est recommandé d'interrompre Hympavzi de 6 à 12 jours avant et de débuter une prise en charge conformément aux normes de soins locales avec un concentré de facteur de coagulation et des mesures visant à gérer le risque de thrombose veineuse, qui peut être élevé dans la période périopératoire. Il convient de consulter l'information professionnelle du concentré de facteur de coagulation pour connaître les recommandations posologiques chez les patients atteints d'hémophilie et devant subir une chirurgie majeure. La reprise du traitement par Hympavzi doit tenir compte de l'état clinique général du patient, y compris la présence de facteurs de risque thromboembolique post-chirurgicaux, l'utilisation d'autres traitements hémostatiques et d'autres médicaments concomitants (voir «Oubli d'une dose» ci-dessus).
Prise en charge chez les patients présentant une maladie aiguë sévère
Dans les maladies aiguës sévères avec expression accrue du facteur tissulaire, telles qu'infection, sepsis et lésions par écrasement, la potentialisation de la réponse inflammatoire via une inhibition concomitante de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) pourrait présenter un risque d'effets indésirables, en particulier de thrombose (voir «Mises en garde et précautions»).
Les expériences sur l'utilisation d'Hympavzi chez les patients présentant une maladie aiguë sévère sont limitées. Une interruption temporaire du traitement par Hympavzi se justifie notamment en cas de survenue d'une maladie aiguë sévère (par ex. infection sévère, sepsis, traumatisme) susceptible de conduire à une activation accrue de la coagulation, dans la mesure où le médecin ou le professionnel de santé estime que les risques pourraient augmenter en cas de prise concomitante d'Hympavzi. La prise en charge d'une maladie aiguë sévère doit être conforme aux normes de soins locales, et dans cette situation, la poursuite du traitement par Hympavzi doit être mise en balance avec les risques potentiels associés. Une surveillance supplémentaire permettant de détecter les effets indésirables et le développement d'une thromboembolie pourra être justifiée chez ces patients lorsque le marstacimab est administré. Il convient d'interrompre temporairement le traitement par Hympavzi en présence de symptômes cliniques, de résultats d'imagerie et/ou de laboratoire cohérents avec des événements thrombotiques. La prise en charge devra être fonction des indications cliniques. Le traitement par Hympavzi pourra reprendre une fois que le patient sera rétabli cliniquement, selon le jugement clinique des professionnels de santé (voir «Oubli d'une dose»).
Mode d'administration
Hympavzi est conçu uniquement pour une injection sous-cutanée.
Hympavzi est destiné à être utilisé sous la direction d'un médecin/professionnel de santé. Après une formation adéquate à la technique de l'injection sous-cutanée, les patients eux-mêmes ou les aidants pourront injecter directement le médicament si le médecin/professionnel de santé estime que c'est approprié.
Avant l'administration sous-cutanée, Hympavzi pourra être retiré du réfrigérateur et laissé à température ambiante, dans son carton, pour se réchauffer pendant environ 15 à 30 minutes à l'abri de la lumière directe du soleil. Hympavzi ne doit pas être réchauffé à l'aide d'une source de chaleur telle que de l'eau chaude ou un four à micro-ondes. À sa sortie du réfrigérateur, Hympavzi doit être utilisé dans les 7 jours ou éliminé (voir «Remarques particulières»).
Hympavzi est administré une fois par semaine par injection sous-cutanée, à n'importe quelle heure de la journée. Les sites d'injection recommandés sont l'abdomen et la cuisse. D'autres emplacements sont également possibles. L'administration d'Hympavzi dans la fesse doit uniquement être réalisée par un aidant ou un professionnel de santé.
Pour la dose de charge de 300 mg, chacune des deux injections de 150 mg d'Hympavzi doit être administrée sur deux sites d'injection différents.
Il est recommandé de choisir un nouveau site d'injection à chaque fois. Hympavzi ne doit pas être administré dans les régions osseuses, les régions où la peau est contusionnée, rouge, sensible au toucher ou dure, ou les régions où des cicatrices ou des vergetures sont présentes. Hympavzi ne doit pas être injecté dans une veine ou un muscle.
Pendant le traitement par Hympavzi, les autres médicaments avec administration sous-cutanée doivent, de préférence, être injectés dans d'autres régions du corps.
Pour des instructions complètes sur l'administration du médicament, consulter l'information destinée aux patients, à la rubrique «Mode d'emploi».

Contre-indications

Hypersensibilité au marstacimab ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Événements thromboemboliques
La suppression de l'inhibition du TFPI peut augmenter le risque de coagulation du patient et contribuer au risque multifactoriel individuel d'événements thromboemboliques d'un patient. Des événements thromboemboliques ont été observés dans le cadre d'études cliniques sur Hympavzi, parmi lesquels un événement ayant conduit à une thromboembolie (voir «Effets indésirables»). Les patients suivants peuvent présenter un risque accru d'événements thromboemboliques avec l'utilisation de ce médicament:
·patients présentant des antécédents de coronaropathie, thrombose veineuse ou artérielle ou maladie ischémique.
·patients présentant des facteurs de risques connus de thromboembolie, y compris sans s'y limiter de maladies prothrombotiques génétiques (par ex. mutation du facteur V de Leiden), patients avec phases prolongées d'immobilisation, obésité et tabagisme.
·patients présentant actuellement une maladie aiguë sévère avec expression accrue du facteur tissulaire (telle qu'une infection grave, un sepsis, un traumatisme, des lésions par écrasement, un cancer).
Hympavzi n'a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents d'événements thromboemboliques dans l'anamnèse (voir «Propriétés/Effets») et l'expérience est limitée chez les patients présentant une maladie aiguë sévère.
L'utilisation d'anti-inhibiteurs de la voie du facteur tissulaire (anti-TFPI) a été associée au développement de complications thromboemboliques chez les patients exposés à des agents hémostatiques supplémentaires immédiatement avant ou après. La prophylaxie par Hympavzi doit être interrompue en cas d'apparition d'éléments diagnostiques cohérents avec une thromboembolie, qu'il convient de traiter conformément aux indications cliniques.
Des concentrés de facteur VIII et de facteur IX ont été administrés en toute sécurité pour le traitement de saignements intercurrents chez les patients recevant Hympavzi. Si des concentrés de facteur VIII ou de facteur IX sont indiqués chez un patient recevant une prophylaxie par Hympavzi, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace du concentré de facteur VIII ou de facteur IX conformément à l'information sur le médicament.
Il convient de soupeser les bénéfices et les risques d'Hympavzi chez les patients avec facteurs de risque connus d'événements thromboemboliques. Les patients à risque doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les signes précoces de thrombose, et des mesures prophylactiques contre une thromboembolie doivent être instituées conformément aux recommandations et aux normes de soins actuelles.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions cutanées telles que rash et démangeaison, qui peuvent refléter une hypersensibilité médicamenteuse, se sont produites chez des patients traités par Hympavzi (voir «Effets indésirables»). Si des patients traités par Hympavzi développent une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient de leur recommander d'arrêter Hympavzi et de demander immédiatement un traitement d'urgence.
Effets du marstacimab sur les tests de la coagulation
Le traitement par Hympavzi ne génère pas de changements cliniquement significatifs des mesures standard de la coagulation, y compris le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de prothrombine (TP).
Teneur en polysorbate
Ce médicament contient du polysorbate 80. Le polysorbate 80 peut provoquer des réactions d'hypersensibilité.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par stylo prérempli, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses avec le marstacimab n'a été menée.
En tant qu'anticorps monoclonal (AcM), le marstacimab devrait être éliminé par voie catabolique après endocytose par le système phagocytaire mononucléé. L'élimination des AcM ne passant pas par des voies métaboliques non cataboliques, par ex. par les enzymes métaboliques hépatiques (à savoir les enzymes du cytochrome P450) ou par les transporteurs rénaux/hépatiques de médicaments à faible poids moléculaire, il est peu probable d'observer des interactions pharmacocinétiques avec des médicaments concomitants éliminés par de telles voies métaboliques. Aucun effet indirect d'un médicament biologique tel que le marstacimab sur l'expression des enzymes du cytochrome P450 n'est envisagé.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer recevant Hympavzi doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Hympavzi et pendant au moins 12 semaines après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du marstacimab chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été menée chez l'animal avec le marstacimab. L'utilisation d'Hympavzi pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception est déconseillée. Hympavzi ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque pour le fœtus, en tenant compte du fait que, pendant la grossesse et après la naissance, le risque de thrombose est accru et que plusieurs complications de la grossesse sont liées à un risque accru de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Allaitement
On ignore si le marstacimab passe dans le lait maternel. Aucune étude humaine ou animale n'a été menée pendant l'allaitement. L'IgG humaine est connue pour être excrétée dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut être exclu. Il faut donc choisir entre interrompre l'allaitement et renoncer au traitement par Hympavzi. Pour cela, il convient de prendre à la fois en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
L'effet du marstacimab sur la fertilité humaine n'a pas été étudié. Les études chez l'animal n'ont montré aucun impact sur la fertilité masculine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Hympavzi n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés après le traitement par Hympavzi étaient les réactions au site d'injection (11.2%).
Liste des effets indésirables
Les données de sécurité sont fondées sur les données groupées de l'étude de phase 3 évaluant la sécurité et l'efficacité (BASIS) et de son étude d'extension ouverte (OLE) en cours. L'étude multicentrique de phase 3 a été menée auprès de patients adolescents et adultes âgés de 12 à <75 ans et atteints d'hémophilie A ou B sévère (activité du facteur de coagulation <1%) sans inhibiteurs et a évalué un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en comparaison d'une prophylaxie par Hympavzi (voir «Propriétés/Effets»). Les données provenant de la période de traitement actif de 12 mois de l'étude de phase 3 reflètent l'exposition de 116 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A ou B sans inhibiteur, qui ont reçu Hympavzi une fois par semaine. 97 patients (83.6%) étaient des adultes (âgés de 18 ans et plus) et 19 (16.4%) étaient des adolescents (âgés de 12 ans à <18 ans). Au total, 87 patients sur les 116 ayant terminé la période de traitement de 12 mois ont ensuite participé à l'étude (OLE). La durée médiane d'exposition était de 518.5 jours (intervalle de 28 à 847 jours).
Les effets indésirables signalés chez les patients ayant reçu une prophylaxie par Hympavzi sont répertoriés ci-dessous. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Occasionnels: thrombose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit.
Occasionnels: rash.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions au site d'injection (11.2%, y compris ecchymose au site d'injection, érythème au site d'injection, hématome au site d'injection, induration au site d'injection, œdème au site d'injection, douleurs au site d'injection, prurit au site d'injection, gonflements au site d'injection).
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Événements thromboemboliques
Un patient atteint d'hémophilie A a développé une thrombose veineuse profonde après environ 3 ans d'exposition à Hympavzi; le traitement par Hympavzi a été interrompu et un anticoagulant a été administré.
Un patient en bonne santé a développé une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire 9 jours après avoir reçu une dose unique de 300 mg d'Hympavzi et environ 4 semaines après avoir reçu une deuxième dose d'un vaccin à vecteur viral contre la COVID-19. Le participant a reçu un traitement anticoagulant, les effets indésirables se sont apaisés et le participant s'est définitivement retiré de l'étude.
Réactions au site d'injection
Au total, 13 (11.2%) des patients traités par Hympavzi ont fait état de réactions au site d'injection. La majorité des réactions au site d'injection observées dans les études cliniques sur Hympavzi étaient transitoires et de sévérité légère à modérée. La survenue de réactions au site d'injection n'a pas conduit à une adaptation de la dose ou un arrêt du médicament. Les réactions au site d'injection comprennent des ecchymoses au site d'injection, des érythèmes au site d'injection, des hématomes au site d'injection, des indurations au site d'injection, des œdèmes au site d'injection, des douleurs au site d'injection, un prurit au site d'injection et des gonflements au site d'injection.
Rash
Un rash sans gravité (grade 1) a été rapporté chez un patient (0.9%) du groupe sans inhibiteurs.
Dans le groupe traité par inhibiteurs d'une étude clinique en cours dans laquelle 35 patients hémophiles traités par inhibiteurs ont reçu Hympavzi, un patient (2.9%) présentant une hémophilie B sévère ainsi que des antécédents de réactions allergiques aux concentrés de facteur IX exogènes a présenté un rash grave après environ 9 mois. Le patient a dû prendre des corticostéroïdes oraux pendant une période prolongée jusqu'à la résolution des symptômes et le traitement par le marstacimab a été interrompu.
Population pédiatrique
La population pédiatrique étudiée était composée d'un total de 19 patients adolescents (âgés de 12 à <18 ans). Le profil de sécurité d'Hympavzi était globalement similaire chez les adolescents et les adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune dose de marstacimab >600 mg administrée sur une période de 6 jours (144 heures) n'a été étudiée.
Aucun effet indésirable grave n'est survenu chez un nombre restreint de patients adultes pesant ≥50 kg traités par une dose hebdomadaire de 450 mg de marstacimab sous forme d'injection sous-cutanée pendant une durée allant jusqu'à 3 mois dans le cadre d'études de phase précoce. Cependant, il s'agissait d'un petit groupe de participants et les effets d'une exposition élevée à long terme sont inconnus. L'administration de doses supérieures à celles recommandées peut entraîner une hypercoagulabilité.
Les patients qui reçoivent un surdosage accidentel doivent immédiatement contacter leur professionnel de santé et faire l'objet d'une surveillance étroite. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et/ou d'hypercoagulabilité et de lancer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
Enfants et adolescents
Les doses supérieures à 150 mg par semaine n'ont pas été étudiées chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans pesant <50 kg. Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans la population pédiatrique. Les principes décrits ci-dessus s'appliquent à la prise en charge d'un surdosage dans la population pédiatrique.

Propriétés/Effets

Code ATC
B02BX11
Mécanisme d'action
Le marstacimab est un anticorps IgG1 monoclonal humain dirigé contre le domaine Kunitz 2 (K2) de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), le principal inhibiteur de la voie extrinsèque de la cascade de coagulation. Dans un premier temps, le TFPI se fixe au facteur Xa et inhibe son site actif via son second domaine inhibiteur Kunitz (K2). L'action du marstacimab visant à neutraliser l'activité inhibitrice du TFPI peut servir à améliorer la voie extrinsèque et à contourner les manquements dans la voie de coagulation intrinsèque en augmentant la disponibilité du facteur Xa libre afin d'augmenter la génération de thrombine et de favoriser l'hémostase.
Pharmacodynamique
En cohérence avec son mécanisme anti-TFPI, le marstacimab administré à des patients atteints d'hémophilie provoque une augmentation des biomarqueurs en aval de la génération de thrombine tels que les fragments 1+2 de la prothrombine, la concentration en thrombine maximale et les D-dimères. Une augmentation du TFPI total cohérente avec la liaison du TFPI libre au marstacimab, qui conduit à une élimination retardée du TFPI lié au marstacimab, est observée car le marstacimab présente une demi-vie nettement plus longue que le TFPI. Ces modifications étaient réversibles après l'arrêt du traitement. Le traitement par marstacimab n'a pas montré de changements cliniquement significatifs des mesures standard de la coagulation, à savoir le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de prothrombine (TP).
Efficacité clinique
Études cliniques chez des patients adultes et adolescents atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs du FVIII ou d'hémophilie B sans inhibiteurs du FIX
Patients (âgés de ≥12 ans et pesant ≥35 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs et d'hémophilie B sans inhibiteurs (étude B7841005/BASIS)
L'étude d'autorisation de phase 3 était une étude croisée, mono-bras, ouverte, et multicentrique menée chez 116 adultes et adolescents de sexe masculin (âgés de ≥12 ans et pesant ≥35 kg) atteints d'hémophilie A sévère sans inhibiteurs du FVIII ou d'hémophilie B sévère sans inhibiteurs du FIX, ayant précédemment reçu un traitement à la demande (n = 33) ou un traitement prophylactique (n = 83) à base de concentrés de FVIII ou FIX. Les patients ayant déjà reçu ou recevant actuellement un traitement pour une coronaropathie, une thrombose veineuse ou artérielle ou une maladie ischémique active ou passée étaient exclus de l'étude.
La population de l'étude était caractérisée par un phénotype hémorragique sévère. Les taux moyens de saignements annualisés (TSA) étaient respectivement de 38.00 et 7.85 durant la phase observationnelle pour les cohortes à la demande et en prophylaxie, avant le passage à une prophylaxie hebdomadaire par Hympavzi. En début d'étude, tous les patients (100%) de la cohorte à la demande présentaient des saignements dans une ou plusieurs articulations cibles, et 36% présentaient des saignements dans 3 articulations cibles ou plus. Dans la cohorte de prophylaxie de routine, 56.6% des patients présentaient des saignements dans une ou plusieurs articulations cibles, et 15.7% présentaient des saignements dans 3 articulations cibles ou plus en début d'étude.
Après une phase observationnelle de 6 mois au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation, soit en traitement à la demande soit en prophylaxie de routine, les patients ont reçu une dose initiale de 300 mg d'Hympavzi, suivie de doses d'entretien de 150 mg d'Hympavzi une fois par semaine pendant 12 mois. Une augmentation de la dose à 300 mg d'Hympavzi une fois par semaine était autorisée après 6 mois pour les patients pesant ≥50 kg et présentant 2 saignements intercurrents ou plus. La dose d'entretien a été augmentée chez quatorze (12.1%) des 116 patients ayant reçu Hympavzi pendant au moins 6 mois.
L'âge moyen dans les groupes de traitement était de 32.4 ans (13 min, 66 max). 16.4% des patients étaient âgés de 12 ans à <18 ans et 83.6% étaient âgés de ≥18 ans, 100% étaient de sexe masculin. Dans cette étude, 48.3% des patients étaient blancs, 50.0% étaient asiatiques, 0,9% étaient noirs ou afro-américains, tandis que les informations sur les origines ethniques étaient manquantes pour 0.9% d'entre eux. 10.3% des patients étaient hispaniques ou latino-américains. Tous les patients étaient sans inhibiteurs (78.4% hémophilie A, 21.6% hémophilie B).
L'objectif principal d'efficacité de l'étude était de comparer la prophylaxie par Hympavzi pendant la phase de traitement actif avec un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine dans la phase observationnelle, mesurée par le TSA des saignements traités. Les autres objectifs d'efficacité clés de l'étude comprenaient l'évaluation d'une prophylaxie par Hympavzi en comparaison d'un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine, mesurée par le nombre de saignements spontanés, de saignements articulaires, de saignements des articulations cibles et de saignements globaux, ainsi que l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (Health-Related Quality of Life [HRQoL]) des patients.
Le Tableau 1 présente les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hympavzi en comparaison du traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine. Les mesures de TSA des saignements traités ont montré la non-infériorité d'Hympavzi et sa supériorité en comparaison du traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine.
Tableau 1. Comparaison du TSA avec la prophylaxie par Hympavzi par rapport à la prophylaxie antérieure de routine à base de concentrés de facteurs de coagulation chez des patients âgés de ≥12 ans sans inhibiteurs du facteur VIII ou du facteur IX

Une analyse complémentaire a également montré la supériorité d'Hympavzi sur un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation à la demande, que ce soit sur le nombre de saignements traités, de saignements spontanés, de saignements articulaires, de saignements globaux et de saignements des articulations cibles.
Analyse intermédiaire de l'étude B7841007
Dans l'extension ouverte de l'étude d'autorisation de phase 3, 87 patients ont reçu du marstacimab aux doses établies pendant la participation à l'étude B7841005 (à savoir, 150 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine) pendant une période supplémentaire maximale de 16 mois (moyenne de 7 mois). Le maintien de l'efficacité à long terme (>12 mois) a été démontré pour le marstacimab, et aucune nouvelle alerte de sécurité n'a été identifiée.
Des analyses descriptives ont été réalisées afin d'évaluer la prophylaxie par Hympavzi au fil du temps. Le Tableau 2 présente la moyenne selon modèle et d'autres résultats descriptifs pour le TSA des saignements traités.
Tableau 2. Taux de saignements annualisés avec une prophylaxie par Hympavzi au fil du temps chez des patients âgés de ≥12 ans sans inhibiteurs du facteur VIII ou du facteur IX

Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire est également possible chez les patients recevant du marstacimab. La mise en évidence théorique d'anticorps anti-médicament (AAM) dépend largement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. Différentes méthodes d'essai ne permettent pas d'opérer une comparaison pertinente de l'incidence des AAM dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des AAM dans d'autres études, y compris sur le marstacimab.
Pendant la période de traitement de 12 mois de l'étude d'autorisation de phase 3 B7841005, 23 des 116 patients (19.8%) traités par marstacimab et pour lesquels une évaluation des AAM était possible ont développé des AAM. Les AAM étaient transitoires chez 61% (14/23) des patients présentant des AAM, et persistants chez 39% (9/23), ce qui révèle un profil transitoire des AAM chez la majorité des patients. Les taux d'AAM étaient revenus à la normale chez 22 patients sur 23 (95.7%) en fin d'étude. 6 des 116 patients (5.2%) traités par marstacimab et pour lesquels une évaluation des AAM était possible ont développé des anticorps neutralisants (AcN). Ceux-ci n'ont été détectables que temporairement chez tous les patients et aucun patient n'a été testé positif aux AcN en fin d'étude. Sur toute la durée de traitement de 12 mois, aucun effet cliniquement significatif des AAM, y compris des AcN, n'a été observé sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité ou l'efficacité du marstacimab. Globalement, le profil de sécurité du marstacimab était similaire entre les patients présentant des AAM (y compris AcN) et ceux qui n'en avaient pas.
Dans l'étude d'extension ouverte de phase 3, un seul des 44 patients pour lesquels une évaluation des AAM était possible et qui recevaient du marstacimab depuis au moins 6 mois a été testé positif en continu aux AAM.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du marstacimab a été déterminée à l'aide d'une analyse non compartimentale chez des participants en bonne santé et des patients atteints d'hémophilie A et B, ainsi qu'à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 213 participants (150 patients atteints d'hémophilie et 63 participants en bonne santé) ayant reçu des doses hebdomadaires de marstacimab, par voie sous-cutanée (de 30 mg à 450 mg) ou intraveineuse (150 mg et 440 mg).
La pharmacocinétique du marstacimab a été non linéaire avec une exposition systémique au marstacimab, mesurée par l'ASC et la Cmax, augmentant de façon plus que proportionnelle à la dose. Ce comportement pharmacocinétique non linéaire est provoqué par une élimination du médicament médiée par la cible (target-mediated drug disposition, TMDD), et une élimination non linéaire du marstacimab dépendant de la concentration, qui se manifeste lorsque le marstacimab se lie au TFPI endothélial.
Le ratio d'accumulation moyen à l'état d'équilibre pour le marstacimab était d'environ 4 à 5 par rapport à l'exposition après la première dose suivant l'administration sous-cutanée hebdomadaire de 150 mg et 300 mg. Les concentrations de marstacimab à l'état d'équilibre sont attendues après environ 60 jours, à savoir, à la 8e ou 9e dose sous-cutanée administrée une fois par semaine. Les moyennes de population des Cres,ss, Cmax,ss et Cmoy,ss pour la dose de 150 mg de marstacimab par voie sous-cutanée une fois par semaine chez l'adulte sont présentées dans le Tableau 3.
Tableau 3. Concentrations plasmatiques du marstacimab à l'état d'équilibre après une administration sous-cutanée hebdomadaire de 150 mg (avec une dose de charge de 300 mg par voie sous-cutanée)

Absorption
Après de multiples administrations sous-cutanées de marstacimab à des patients atteints d'hémophilie, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) était compris entre 23 et 59 heures. La biodisponibilité du marstacimab après administration sous-cutanée a été estimée à environ 71% par modélisation pharmacocinétique de la population. Aucune différence pertinente n'a été observée dans la biodisponibilité du marstacimab entre le bras, la cuisse et l'abdomen. Les autres sites d'administration, notamment le fessier, n'ont pas été étudiés dans la modélisation pharmacocinétique de la population.
Distribution
Le volume de distribution du marstacimab à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'hémophilie était de 8.6 l d'après une analyse pharmacocinétique de la population.
Métabolisme
Aucune étude sur le métabolisme n'a été menée avec le marstacimab. De la même manière que d'autres anticorps monoclonaux thérapeutiques, on part du principe que le marstacimab fait l'objet d'un catabolisme protéique.
Élimination
D'après son poids moléculaire, on part du principe que le marstacimab n'est pas éliminé par voie rénale. À l'instar des autres anticorps monoclonaux thérapeutiques, le marstacimab devrait, après assimilation, être principalement éliminé par catabolisme protéique. Par ailleurs, en s'appuyant sur le processus de TMDD, il est à attendre que le marstacimab soit également éliminé dans le cadre d'une clairance médiée par la cible, par la formation d'un complexe marstacimab/TFPI. Le marstacimab est éliminé par des mécanismes linéaires et non linéaires. Après de multiples injections sous-cutanées et d'après une analyse PK de population, l'élimination linéaire du marstacimab était d'environ 0.019 l/h. La demi-vie effective moyenne du marstacimab à l'état d'équilibre a été estimée à environ 16 à 18 jours pour les adultes et les adolescents et pour tous les groupes posologiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Poids corporel, tranche d'âge, origine ethnique et type d'hémophilie
Le poids corporel est une covariable décrivant la pharmacocinétique du marstacimab. Dans l'analyse PK de population, la valeur théorique pour l'ASCss était en moyenne 2.4 fois supérieure chez les patients dont le poids était de 44.9 kg (5e percentile de la population étudiée) et 0.34 fois inférieure chez les patients dont le poids était de 95.1 kg (95e percentile de la population étudiée) par rapport à l'ASCss moyenne pour un poids moyen.
La clairance du marstacimab (CL/F) a été 29% plus faible chez les adolescents (âgés de 12 à <18 ans) que chez les adultes (18 ans et plus), ce qui s'explique essentiellement par des différences de poids. Les différences dans la CL/F adaptée en fonction du poids sont minimes (3%). L'ASCss est environ 2.5 fois plus élevée chez les adolescents que chez les adultes.
L'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et le type d'hémophilie n'ont pas eu un impact cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du marstacimab dans la population de patients.
Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques n'était pas suffisant pour déterminer s'il existait des différences d'exposition.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du marstacimab, dans la mesure où cela n'est généralement pas considéré comme cliniquement pertinent pour les AcM.
Tous les patients atteints d'hémophilie A et B inclus dans les études cliniques avaient une fonction hépatique normale (n = 135; bilirubine totale et ASAT ≤LSN) ou une insuffisance hépatique légère (n = 15; bilirubine totale >1× à ≤1.5× LSN ou ASAT >LSN). Une insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du marstacimab. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du marstacimab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Troubles de la fonction rénale
La clairance rénale est considérée comme non pertinente pour l'élimination des AcM en raison de leur grande taille et d'une filtration glomérulaire inefficace. Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur la PK du marstacimab.
Tous les patients atteints d'hémophilie A et B de l'analyse pharmacocinétique de population avaient une fonction rénale normale (n = 129; DFGe ≥90 ml/min/1.73 m2) ou une insuffisance rénale légère (n = 21; DFGe de 60 à 89 ml/min/1.73 m2). Une insuffisance rénale légère n'a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du marstacimab. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du marstacimab chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère.

Données précliniques

Les données précliniques issues d'études sur la toxicité en administration répétée (y compris les critères d'évaluation de pharmacologie de sécurité) et la fertilité masculine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'humain.
Aucune étude n'a été menée pour évaluer les risques de génotoxicité, de cancérogénicité, et la toxicité du marstacimab sur le développement embryo-fœtal.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas agiter.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de la portée des enfants.
Le médicament peut être sorti de son lieu de stockage réfrigéré et conservé dans son emballage d'origine pendant une période unique maximale de 7 jours à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C). Après en avoir été sorti, le médicament ne doit pas être remis dans son lieu de stockage réfrigéré. Le médicament doit être utilisé ou éliminé avant la fin de la période de conservation à température ambiante.
Remarques concernant la manipulation
Le médicament est destiné exclusivement à un usage unique.
Ne pas agiter.
Pour une injection plus confortable, il est possible de laisser le médicament se réchauffer à température ambiante dans son carton et à l'abri de la lumière directe du soleil pendant environ 15 à 30 minutes.
Inspecter visuellement la solution avant utilisation. Hympavzi est une solution transparente et incolore à jaune clair. N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez qu'il est trouble ou jaune foncé, ou s'il contient des flocons ou des particules.
Les instructions complètes pour la préparation et l'administration du médicament sont détaillées dans l'information destinée au patient, à la rubrique «Mode d'emploi».
Hympavzi ne contient pas de conservateur. Par conséquent, tout produit restant non utilisé doit être éliminé.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

69556 (Swissmedic).

Présentation

Emballage contenant 1 stylo prérempli de 150 mg/1 ml [A].
Chaque emballage contient un stylo prérempli à dose unique. La seringue à l'intérieur du stylo est en verre (de type I) avec un bouchon de piston (élastomère chlorobutyle) et une aiguille insérée en acier inoxydable de ½ pouce et 27 G, équipée d'une protection d'aiguille (élastomère thermoplastique).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2024.
LLD V003