Propriétés/Effets

Code ATC
B02BX11
Mécanisme d'action
Le marstacimab est un anticorps IgG1 monoclonal humain dirigé contre le domaine Kunitz 2 (K2) de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), le principal inhibiteur de la voie extrinsèque de la cascade de coagulation. Dans un premier temps, le TFPI se fixe au facteur Xa et inhibe son site actif via son second domaine inhibiteur Kunitz (K2). L'action du marstacimab visant à neutraliser l'activité inhibitrice du TFPI peut servir à améliorer la voie extrinsèque et à contourner les manquements dans la voie de coagulation intrinsèque en augmentant la disponibilité du facteur Xa libre afin d'augmenter la génération de thrombine et de favoriser l'hémostase.
Pharmacodynamique
En cohérence avec son mécanisme anti-TFPI, le marstacimab administré à des patients atteints d'hémophilie provoque une augmentation des biomarqueurs en aval de la génération de thrombine tels que les fragments 1+2 de la prothrombine, la concentration en thrombine maximale et les D-dimères. Une augmentation du TFPI total cohérente avec la liaison du TFPI libre au marstacimab, qui conduit à une élimination retardée du TFPI lié au marstacimab, est observée car le marstacimab présente une demi-vie nettement plus longue que le TFPI. Ces modifications étaient réversibles après l'arrêt du traitement. Le traitement par marstacimab n'a pas montré de changements cliniquement significatifs des mesures standard de la coagulation, à savoir le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de prothrombine (TP).
Efficacité clinique
Études cliniques chez des patients adultes et adolescents atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs du FVIII ou d'hémophilie B sans inhibiteurs du FIX
Patients (âgés de ≥12 ans et pesant ≥35 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs et d'hémophilie B sans inhibiteurs (étude B7841005/BASIS)
L'étude d'autorisation de phase 3 était une étude croisée, mono-bras, ouverte, et multicentrique menée chez 116 adultes et adolescents de sexe masculin (âgés de ≥12 ans et pesant ≥35 kg) atteints d'hémophilie A sévère sans inhibiteurs du FVIII ou d'hémophilie B sévère sans inhibiteurs du FIX, ayant précédemment reçu un traitement à la demande (n = 33) ou un traitement prophylactique (n = 83) à base de concentrés de FVIII ou FIX. Les patients ayant déjà reçu ou recevant actuellement un traitement pour une coronaropathie, une thrombose veineuse ou artérielle ou une maladie ischémique active ou passée étaient exclus de l'étude.
La population de l'étude était caractérisée par un phénotype hémorragique sévère. Les taux moyens de saignements annualisés (TSA) étaient respectivement de 38.00 et 7.85 durant la phase observationnelle pour les cohortes à la demande et en prophylaxie, avant le passage à une prophylaxie hebdomadaire par Hympavzi. En début d'étude, tous les patients (100%) de la cohorte à la demande présentaient des saignements dans une ou plusieurs articulations cibles, et 36% présentaient des saignements dans 3 articulations cibles ou plus. Dans la cohorte de prophylaxie de routine, 56.6% des patients présentaient des saignements dans une ou plusieurs articulations cibles, et 15.7% présentaient des saignements dans 3 articulations cibles ou plus en début d'étude.
Après une phase observationnelle de 6 mois au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation, soit en traitement à la demande soit en prophylaxie de routine, les patients ont reçu une dose initiale de 300 mg d'Hympavzi, suivie de doses d'entretien de 150 mg d'Hympavzi une fois par semaine pendant 12 mois. Une augmentation de la dose à 300 mg d'Hympavzi une fois par semaine était autorisée après 6 mois pour les patients pesant ≥50 kg et présentant 2 saignements intercurrents ou plus. La dose d'entretien a été augmentée chez quatorze (12.1%) des 116 patients ayant reçu Hympavzi pendant au moins 6 mois.
L'âge moyen dans les groupes de traitement était de 32.4 ans (13 min, 66 max). 16.4% des patients étaient âgés de 12 ans à <18 ans et 83.6% étaient âgés de ≥18 ans, 100% étaient de sexe masculin. Dans cette étude, 48.3% des patients étaient blancs, 50.0% étaient asiatiques, 0,9% étaient noirs ou afro-américains, tandis que les informations sur les origines ethniques étaient manquantes pour 0.9% d'entre eux. 10.3% des patients étaient hispaniques ou latino-américains. Tous les patients étaient sans inhibiteurs (78.4% hémophilie A, 21.6% hémophilie B).
L'objectif principal d'efficacité de l'étude était de comparer la prophylaxie par Hympavzi pendant la phase de traitement actif avec un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine dans la phase observationnelle, mesurée par le TSA des saignements traités. Les autres objectifs d'efficacité clés de l'étude comprenaient l'évaluation d'une prophylaxie par Hympavzi en comparaison d'un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine, mesurée par le nombre de saignements spontanés, de saignements articulaires, de saignements des articulations cibles et de saignements globaux, ainsi que l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (Health-Related Quality of Life [HRQoL]) des patients.
Le Tableau 1 présente les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hympavzi en comparaison du traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine. Les mesures de TSA des saignements traités ont montré la non-infériorité d'Hympavzi et sa supériorité en comparaison du traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine.
Tableau 1. Comparaison du TSA avec la prophylaxie par Hympavzi par rapport à la prophylaxie antérieure de routine à base de concentrés de facteurs de coagulation chez des patients âgés de ≥12 ans sans inhibiteurs du facteur VIII ou du facteur IX

Une analyse complémentaire a également montré la supériorité d'Hympavzi sur un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation à la demande, que ce soit sur le nombre de saignements traités, de saignements spontanés, de saignements articulaires, de saignements globaux et de saignements des articulations cibles.
Analyse intermédiaire de l'étude B7841007
Dans l'extension ouverte de l'étude d'autorisation de phase 3, 87 patients ont reçu du marstacimab aux doses établies pendant la participation à l'étude B7841005 (à savoir, 150 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine) pendant une période supplémentaire maximale de 16 mois (moyenne de 7 mois). Le maintien de l'efficacité à long terme (>12 mois) a été démontré pour le marstacimab, et aucune nouvelle alerte de sécurité n'a été identifiée.
Des analyses descriptives ont été réalisées afin d'évaluer la prophylaxie par Hympavzi au fil du temps. Le Tableau 2 présente la moyenne selon modèle et d'autres résultats descriptifs pour le TSA des saignements traités.
Tableau 2. Taux de saignements annualisés avec une prophylaxie par Hympavzi au fil du temps chez des patients âgés de ≥12 ans sans inhibiteurs du facteur VIII ou du facteur IX

Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire est également possible chez les patients recevant du marstacimab. La mise en évidence théorique d'anticorps anti-médicament (AAM) dépend largement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. Différentes méthodes d'essai ne permettent pas d'opérer une comparaison pertinente de l'incidence des AAM dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des AAM dans d'autres études, y compris sur le marstacimab.
Pendant la période de traitement de 12 mois de l'étude d'autorisation de phase 3 B7841005, 23 des 116 patients (19.8%) traités par marstacimab et pour lesquels une évaluation des AAM était possible ont développé des AAM. Les AAM étaient transitoires chez 61% (14/23) des patients présentant des AAM, et persistants chez 39% (9/23), ce qui révèle un profil transitoire des AAM chez la majorité des patients. Les taux d'AAM étaient revenus à la normale chez 22 patients sur 23 (95.7%) en fin d'étude. 6 des 116 patients (5.2%) traités par marstacimab et pour lesquels une évaluation des AAM était possible ont développé des anticorps neutralisants (AcN). Ceux-ci n'ont été détectables que temporairement chez tous les patients et aucun patient n'a été testé positif aux AcN en fin d'étude. Sur toute la durée de traitement de 12 mois, aucun effet cliniquement significatif des AAM, y compris des AcN, n'a été observé sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité ou l'efficacité du marstacimab. Globalement, le profil de sécurité du marstacimab était similaire entre les patients présentant des AAM (y compris AcN) et ceux qui n'en avaient pas.
Dans l'étude d'extension ouverte de phase 3, un seul des 44 patients pour lesquels une évaluation des AAM était possible et qui recevaient du marstacimab depuis au moins 6 mois a été testé positif en continu aux AAM.