Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du marstacimab a été déterminée à l'aide d'une analyse non compartimentale chez des participants en bonne santé et des patients atteints d'hémophilie A et B, ainsi qu'à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 213 participants (150 patients atteints d'hémophilie et 63 participants en bonne santé) ayant reçu des doses hebdomadaires de marstacimab, par voie sous-cutanée (de 30 mg à 450 mg) ou intraveineuse (150 mg et 440 mg).
La pharmacocinétique du marstacimab a été non linéaire avec une exposition systémique au marstacimab, mesurée par l'ASC et la Cmax, augmentant de façon plus que proportionnelle à la dose. Ce comportement pharmacocinétique non linéaire est provoqué par une élimination du médicament médiée par la cible (target-mediated drug disposition, TMDD), et une élimination non linéaire du marstacimab dépendant de la concentration, qui se manifeste lorsque le marstacimab se lie au TFPI endothélial.
Le ratio d'accumulation moyen à l'état d'équilibre pour le marstacimab était d'environ 4 à 5 par rapport à l'exposition après la première dose suivant l'administration sous-cutanée hebdomadaire de 150 mg et 300 mg. Les concentrations de marstacimab à l'état d'équilibre sont attendues après environ 60 jours, à savoir, à la 8e ou 9e dose sous-cutanée administrée une fois par semaine. Les moyennes de population des Cres,ss, Cmax,ss et Cmoy,ss pour la dose de 150 mg de marstacimab par voie sous-cutanée une fois par semaine chez l'adulte sont présentées dans le Tableau 3.
Tableau 3. Concentrations plasmatiques du marstacimab à l'état d'équilibre après une administration sous-cutanée hebdomadaire de 150 mg (avec une dose de charge de 300 mg par voie sous-cutanée)

Absorption
Après de multiples administrations sous-cutanées de marstacimab à des patients atteints d'hémophilie, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) était compris entre 23 et 59 heures. La biodisponibilité du marstacimab après administration sous-cutanée a été estimée à environ 71% par modélisation pharmacocinétique de la population. Aucune différence pertinente n'a été observée dans la biodisponibilité du marstacimab entre le bras, la cuisse et l'abdomen. Les autres sites d'administration, notamment le fessier, n'ont pas été étudiés dans la modélisation pharmacocinétique de la population.
Distribution
Le volume de distribution du marstacimab à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'hémophilie était de 8.6 l d'après une analyse pharmacocinétique de la population.
Métabolisme
Aucune étude sur le métabolisme n'a été menée avec le marstacimab. De la même manière que d'autres anticorps monoclonaux thérapeutiques, on part du principe que le marstacimab fait l'objet d'un catabolisme protéique.
Élimination
D'après son poids moléculaire, on part du principe que le marstacimab n'est pas éliminé par voie rénale. À l'instar des autres anticorps monoclonaux thérapeutiques, le marstacimab devrait, après assimilation, être principalement éliminé par catabolisme protéique. Par ailleurs, en s'appuyant sur le processus de TMDD, il est à attendre que le marstacimab soit également éliminé dans le cadre d'une clairance médiée par la cible, par la formation d'un complexe marstacimab/TFPI. Le marstacimab est éliminé par des mécanismes linéaires et non linéaires. Après de multiples injections sous-cutanées et d'après une analyse PK de population, l'élimination linéaire du marstacimab était d'environ 0.019 l/h. La demi-vie effective moyenne du marstacimab à l'état d'équilibre a été estimée à environ 16 à 18 jours pour les adultes et les adolescents et pour tous les groupes posologiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Poids corporel, tranche d'âge, origine ethnique et type d'hémophilie
Le poids corporel est une covariable décrivant la pharmacocinétique du marstacimab. Dans l'analyse PK de population, la valeur théorique pour l'ASCss était en moyenne 2.4 fois supérieure chez les patients dont le poids était de 44.9 kg (5e percentile de la population étudiée) et 0.34 fois inférieure chez les patients dont le poids était de 95.1 kg (95e percentile de la population étudiée) par rapport à l'ASCss moyenne pour un poids moyen.
La clairance du marstacimab (CL/F) a été 29% plus faible chez les adolescents (âgés de 12 à <18 ans) que chez les adultes (18 ans et plus), ce qui s'explique essentiellement par des différences de poids. Les différences dans la CL/F adaptée en fonction du poids sont minimes (3%). L'ASCss est environ 2.5 fois plus élevée chez les adolescents que chez les adultes.
L'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et le type d'hémophilie n'ont pas eu un impact cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du marstacimab dans la population de patients.
Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques n'était pas suffisant pour déterminer s'il existait des différences d'exposition.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du marstacimab, dans la mesure où cela n'est généralement pas considéré comme cliniquement pertinent pour les AcM.
Tous les patients atteints d'hémophilie A et B inclus dans les études cliniques avaient une fonction hépatique normale (n = 135; bilirubine totale et ASAT ≤LSN) ou une insuffisance hépatique légère (n = 15; bilirubine totale >1× à ≤1.5× LSN ou ASAT >LSN). Une insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du marstacimab. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du marstacimab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Troubles de la fonction rénale
La clairance rénale est considérée comme non pertinente pour l'élimination des AcM en raison de leur grande taille et d'une filtration glomérulaire inefficace. Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur la PK du marstacimab.
Tous les patients atteints d'hémophilie A et B de l'analyse pharmacocinétique de population avaient une fonction rénale normale (n = 129; DFGe ≥90 ml/min/1.73 m2) ou une insuffisance rénale légère (n = 21; DFGe de 60 à 89 ml/min/1.73 m2). Une insuffisance rénale légère n'a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du marstacimab. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du marstacimab chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère.