Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
L'administration intravitréenne bilatérale de ranibizumab chez le singe Cynomolgus à des doses variant entre 0,25 mg/œil et 2,0 mg/œil toutes les 2 semaines pendant une période allant jusqu'à 26 semaines a entraîné des effets oculaires dose-dépendants.
Dans la chambre antérieure, une augmentation dose-dépendante des «Flare» et des cellules a été observée, avec un maximum à 2 jours après l'injection. L'intensité de la réaction inflammatoire a généralement régressé avec les injections suivantes ou pendant la phase de récupération, sans être entièrement réversible dans tous les cas. Dans la chambre postérieure, des hémorragies rétiniennes périveineuses focales réversibles sont survenues principalement après la première administration, ainsi que des infiltrations cellulaires vitréennes et des «mouches volantes». Ces dernières ont eu tendance à être dose-dépendantes et ont persisté jusqu'à la fin du traitement. Dans l'étude sur 26 semaines, l'intensité de l'inflammation a augmenté avec le nombre d'injections et le test a dû être arrêté de façon prématurée. Une réversibilité des résultats a été observée pendant la phase de récupération. La formation d'une cataracte a été observée chez certains animaux après une phase relativement longue de forte inflammation, ce qui indique que les modifications du cristallin étaient plutôt secondaires à l'inflammation sévère. Une augmentation transitoire de la pression intraoculaire a été observée après l'injection intravitréenne, indépendamment de la dose.
Les modifications microscopiques au niveau des tissus oculaires ont toutes été liées à l'inflammation et n'ont pas suggéré l'existence de processus dégénératifs dans de quelconques structures oculaires. Dans certains cas, des modifications inflammatoires granulomateuses ont été observées au niveau de la papille du nerf optique. Ces modifications du segment postérieur ont régressé pendant la phase de repos et ont complètement disparu dans certains cas.
Aucun signe de toxicité systémique n'a été observé après une injection intravitréenne induisant des taux sériques plus de 100 fois supérieurs à ceux obtenus lors d'une utilisation thérapeutique normale chez l'être humain. Des anticorps contre le ranibizumab dans le sérum ou dans le corps vitré n'ont pas été observés chez tous les animaux traités.
La documentation préclinique couvre uniquement l'exposition systémique après exposition intravitréenne.
Génotoxicité, carcinogénicité et immunotoxicité
On ne dispose d'aucune donnée sur la mutagénicité, la carcinogénicité et l'immunotoxicité de ranibizumab chez l'animal.
Toxicité sur la reproduction
Lors d'un traitement intravitréen de singes femelles gestantes avec des doses de ranibizumab correspondant à l'exposition systémique maximale, soit 0,9-7 fois l'exposition clinique la plus élevée imaginable, aucun effet embryo-fœtotoxique ou tératogène et aucun effet sur le poids et la structure du placenta n'ont été relevés; le ranibizumab devra cependant être considéré comme potentiellement tératogène et embryo-/fœtotoxique, compte tenu de ses propriétés pharmacologiques.
L'absence d'effets imputés au ranibizumab sur le développement embryo-fœtal est probablement surtout due au fait que le fragment Fab ne passe pas la barrière placentaire. Un cas de présence de ranibizumab dans le sérum d'un fœtus dont la mère avait des taux sériques élevés de cette substance a néanmoins été rapporté; cela suggère que l'anticorps anti-ranibizumab a servi de protéine de transport (avec région Fc) du ranibizumab, diminuant ainsi la clairance sérique chez la mère et permettant le passage à travers la barrière placentaire. Étant donné que les examens sur le développement embryo-fœtal ont été réalisés chez des animaux gestants sains et que la perméabilité du placenta au fragment Fab pourrait être modifiée par une maladie, l'interprétation de ces résultats impose une certaine prudence.