Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique:
Immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukines
Code ATC:
L04AC22
Mécanisme d'action
Le spésolimab est un anticorps monoclonal antagoniste humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui inhibe la voie de signalisation du récepteur humain de l'interleukine 36 (IL-36R). La liaison du spésolimab à l'IL-36R empêche l'activation ultérieure de l'IL-36R par ses ligands (IL-36 α, β et γ) de même que l'activation en aval des voies de signalisation pro-inflammatoires et profibrotiques. Le mécanisme exact par lequel la diminution de l'activité de l'IL-36R est liée au traitement des poussées de PPG n'est pas clair.
Pharmacodynamique
Après l'administration intraveineuse de Spevigo à des patients atteints de PPG, il a été observé à la semaine 1, en comparaison avec les taux initiaux, une diminution des taux de protéine C réactive (CRP), d'interleukine IL-6, des cytokines produites par les lymphocytes T auxiliaires (Th1/Th17), des marqueurs de l'inflammation induits par des kératinocytes, des médiateurs neutrophiles et des cytokines pro-inflammatoires dans le sérum et au niveau de la peau; cette baisse a été associée à une diminution de la sévérité clinique. Lors de la dernière mesure à la semaine 8 de l'étude Effisayil 1, la réduction de ces biomarqueurs s'était encore accentuée.
Efficacité clinique
Étude Effisayil 1 (1368.13) Spevigo administré par voie intraveineuse chez des patients adultes
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Effisayil 1) a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité cliniques de Spevigo administré par voie intraveineuse chez des patients adultes présentant des poussées de psoriasis pustuleux généralisé (PPG), quel que soit le statut mutationnel IL-36RN. Les patients ont été diagnostiqués selon les critères ERASPEN (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, réseau européen de spécialistes des formes rares et sévères de psoriasis).
Les patients étaient randomisés s'ils avaient présenté une poussée de PPG d'intensité modérée à sévère, définie par un score total GPPGA (Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, évaluation globale du psoriasis pustuleux généralisé par le médecin) d'au moins 3 (atteinte modérée) (sur une échelle de 0 [absence de lésion cutanée] à 4 [atteinte sévère]), par la présence de pustules récentes (pustules nouvellement apparues ou aggravation de pustules existantes), par un sous-score de pustulation d'au moins 2 (atteinte légère) à l'échelle GPPGA et par la présence d'érythèmes et de pustules sur au moins 5 % de la surface corporelle. Les patients ont dû arrêter leurs traitements systémiques et topiques du PPG avant de recevoir le médicament à l'étude. Les patients qui présentaient une poussée de PPG immédiate engageant le pronostic vital ou nécessitant une prise en charge en soins intensifs ont été exclus de l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la proportion de patients présentant un sous-score de pustulation de 0 (absence de pustules visibles) à l'échelle GPPGA à la semaine 1 post-traitement. Le principal critère d'évaluation secondaire de l'étude était la proportion de patients présentant un score total de 0 ou 1 (absence ou quasi-absence de lésions cutanées) à l'échelle GPPGA à la semaine 1.
Au total, 53 patients adultes ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une dose unique de 900 mg de Spevigo administrée par voie intraveineuse (n = 35) ou le placebo (n = 18). Les patients des deux bras de traitement qui présentaient toujours des symptômes de poussée après la semaine 1 pouvaient recevoir une dose supplémentaire unique de 900 mg de Spevigo administrée par voie intraveineuse en ouvert. 12 patients (34 %) du bras Spevigo ont ainsi reçu une seconde dose de Spevigo, et 15 patients (83 %) du bras placebo ont reçu une dose de Spevigo le jour 8. Par ailleurs, 6 patients (4 dans le bras Spevigo et 2 dans le bras placebo) ont reçu une dose unique de 900 mg de Spevigo administrée par voie intraveineuse pour le traitement de poussées en raison d'une récidive de poussée survenue après le jour 8.
La population de l'étude comptait 32 % d'hommes et 68 % de femmes. L'âge moyen était de 43 ans (intervalle: 21 à 69); 55 % des patients étaient d'origine asiatique et 45 % d'origine caucasienne. La majorité des patients inclus dans l'étude présentaient un sous-score de pustulation de 3 (43 %) ou 4 (36 %) à l'échelle GPPGA. Les participants à l'étude avaient un score total de 3 (81 %) ou 4 (19 %) à l'échelle GPPGA. Dans 24,5 % des cas, les patients avaient préalablement reçu un traitement biologique contre le PPG.
À la semaine 1, une différence statistiquement significative de la proportion de patients présentant un sous-score de pustulation de 0 (absence de pustules visibles) à l'échelle GPPGA et un score total de 0 ou 1 (absence ou quasi-absence de lésions cutanées) à l'échelle GPPGA a été observée entre le groupe Spevigo et le groupe placebo (voir Tableau 1).
Tableau 1: sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA et score total à l'échelle GPPGA à la semaine 1 (Étude Effisayil 1, patients adultes traités par Spevigo administré par voie intraveineuse)

GPPGA = Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (évaluation globale du psoriasis pustuleux généralisé par le médecin); i.v. = intraveineuse
*Valeur p unilatérale
Parmi les patients randomisés pour recevoir le traitement par Spevigo administré par voie intraveineuse, 11,4 % (4/35) des patients ont obtenu un jour après le traitement une clairance des pustules (sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA de 0). L'effet induit par l'administration de jusqu'à deux doses de Spevigo sur le sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA et sur le score total à l'échelle GPPGA s'est maintenu jusqu'à la semaine 12.
Les résultats du critère d'évaluation principal et du principal critère d'évaluation secondaire étaient homogènes dans tous les sous-groupes, incluant le sexe, l'âge, l'origine ethnique, le sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA à l'inclusion, le score total à l'échelle GPPGA à l'inclusion et le statut mutationnel IL-36RN, mais aussi indépendamment des éventuels traitements du PPG; il faut toutefois tenir compte des faibles nombres de patients.
Étude Effisayil 2 (1368.027) Spevigo administré par voie sous-cutanée chez des patients adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg
Dans le cadre d'une étude de phase IIb randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude Effisayil 2), l'efficacité et la sécurité de Spevigo en administration sous-cutanée chez des patients adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg présentant des antécédents de PPG ont été évaluées selon les critères ERASPEN, quel que soit leur statut mutationnel IL36RN, ayant déjà présenté par le passé au moins deux poussées de PPG d'intensité modérée à sévère. Les patients étaient randomisés et affectés à un groupe de traitement s'ils présentaient un score total de 0 ou 1 à l'échelle GPPGA dans le cadre de la sélection et au moment de la randomisation. Les patients devaient arrêter tout traitement systémique et topique du PPG avant ou au moment de la randomisation. Ces patients devaient avoir présenté par le passé une poussée de PPG lors du traitement concomitant du PPG ou après une diminution de dose ou l'arrêt de ce traitement concomitant. Les patients présentant une maladie tumorale manifeste jusqu'à 5 ans avant le début de l'étude (exceptés les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau traités de manière appropriée ou les carcinomes in situ du col de l'utérus) ou une insuffisance cardiaque congestive ont été exclus de l'étude Effisayil 2.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai de survenue de la première poussée de PPG jusqu'à la semaine 48 (définie comme un sous-score de pustulation > 2 à l'échelle GPPGA et une augmentation ≥2 du score total GPPGA par rapport à l'inclusion). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survenue d'au moins une poussée de PPG jusqu'à la semaine 48.
Au total, 123 patients ont été randomisés (rapport de 1:1:1:1) pour recevoir l'un des quatre traitements de l'étude administrés par voie sous-cutanée (voir tableau 2).
Tableau 2: bras de traitement de l'étude Effisayil 22

Une dose de charge de 600 mg de Spevigo par voie sous-cutanée suivie d'une dose de 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines et une dose de charge de 300 mg de Spevigo par voie sous-cutanée suivie d'une dose de 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines ont également été évaluées dans le cadre de l'étude Effisayil 2, toutefois ces autres posologies par voie sous-cutanée ne sont pas autorisées. La posologie de Spevigo par voie sous-cutanée recommandée pour le traitement du PPG lorsqu'aucune poussée ne survient est d'une dose de charge de 600 mg par voie sous-cutanée suivie de 300 mg par voie sous-cutanée administrés toutes les 4 semaines (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
La population de l'étude comptait 38,2 % d'hommes et 61,8 % de femmes. L'âge moyen était de 40,4 ans (intervalle: 14 à 75 ans). 8 patients (6,5 %) étaient des adolescents (2 dans chaque bras de traitement âgés de 14 à 17 ans); 64,2 % des patients étaient d'origine asiatique et 35,8 % d'origine caucasienne. Les patients inclus dans l'étude présentaient un sous-score de pustulation de 1 (28,5 %) ou de 0 (71,5 %) à l'échelle GPPGA et un score total de 1 (86,2 %) ou 0 (13,8 %) à l'échelle GPPGA. Au moment de la randomisation, 74,8 % des patients recevaient un traitement systémique du PPG, qui a été arrêté à l'instauration du traitement de l'étude attribué de manière aléatoire.
Les résultats résumés ci-dessous se rapportent au schéma posologique autorisé consistant en une dose de charge de 600 mg par voie sous-cutanée suivie de 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
Les patients chez lesquels une poussée était survenue malgré le traitement prophylactique pouvaient recevoir jusqu'à 2 doses de 900 mg de Spevigo par voie intraveineuse en ouvert (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Dans le bras de traitement Spevigo à la dose autorisée consistant en une dose de charge de 600 mg de Spevigo par voie sous-cutanée suivie d'une dose de 300 mg par voie sous-cutanée, 2 patients (6,7 %) et 15 patients du groupe placebo (48,4 %) ont reçu un traitement des poussées par voie intraveineuse. On ne dispose d'aucune donnée concernant un traitement des poussées de PPG par voie intraveineuse dans le groupe d'âge 12 à 17 ans correspondant aux critères définis dans le protocole de l'étude (voir « Indications/Possibilités d'emploi »).
En comparaison avec le placebo, le traitement par Spevigo à la dose recommandée a induit une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal et du principal critère d'évaluation secondaire (voir tableau 3).
Tableau 3: délai de survenue de la première poussée de PPG et survenue d'au moins une poussée de PPG jusqu'à la semaine 48 (étude Effisayil 2)

* L'administration de Spevigo par voie intraveineuse ou d'un traitement standard prescrit par le médecin investigateur, destiné à traiter une aggravation du PPG était considérée comme le début d'une poussée de PPG.
** Modèle de régression de Cox stratifié en fonction de la prise de médicaments systémiques contre le PPG au moment de la randomisation
*** Test du log rank stratifié en fonction de la prise de médicaments systémiques contre le PPG au moment de la randomisation, valeur p unilatérale
**** Test de Cochran-Mantel-Haenszel après imputation multiple, stratifié en fonction de la prise de médicaments systémiques contre le PPG à la randomisation, valeur p unilatérale.
L'efficacité de la dose recommandée de Spevigo par voie sous-cutanée par rapport au placebo a été observée peu de temps après la randomisation et s'est maintenue jusqu'à la semaine 48 (voir figure 1).
Figure 1: délai de survenue de la première poussée de PPG jusqu'à la semaine 48 (étude Effisayil 2) chez des sujets adultes et adolescents (12 ans et plus et pesant au moins 40 kg)

De façon générale, les résultats du critère d'évaluation principal et du principal critère d'évaluation secondaire étaient homogènes dans tous les sous-groupes, incluant le sexe, l'âge, l'origine ethnique, l'indice de masse corporelle, le poids corporel, le statut mutationnel IL-36RN, la présence de psoriasis en plaques concomitant et le score total GPPGA à l'inclusion indépendamment de l'utilisation d'un traitement systémique contre le PPG au moment de la randomisation.