Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité dans le traitement des poussées de PPG par Spevigo administré par voie i.v. chez les adultes (étude Effisayil 1)
Les données de sécurité suivantes se basent sur l'étude Effisayil 1, une étude randomisée, en double aveugle, comparant une dose unique de 900 mg de Spevigo administrée par voie intraveineuse (n = 35) à un placebo (n = 18) chez des patients adultes présentant un psoriasis pustuleux généralisé, pendant une durée maximale de 12 semaines après le traitement et sur 4 études en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez 254 patients traités par le spésolimab ayant reçu des doses allant jusqu'à 1 200 mg de spésolimab par voie intraveineuse ou sous-cutanée pour traiter d'autres maladies.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par catégories de fréquence selon la convention suivante:
« très fréquents » (≥1/10)
« fréquents » (≥1/100 à < 1/10)
« occasionnels » (≥1/1000 à < 1/100)
« rares » (≥1/10 000 à < 1/1 000)
« très rares » (< 1/10 000)
« fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Très fréquents: Infection (17,1 %)a
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Prurit
Dans le cadre de l'étude Effisayil 1, deux cas de DRESS ont été rapportés chez des patients atteints de PPG qui avaient été traités par Spevigo par voie intraveineuse. Le score de validation diagnostique du syndrome DRESS établi par le groupe RegiSCAR (comportant les catégories suivantes: « DRESS exclu », « DRESS possible », « DRESS probable » ou « DRESS certain ») a été utilisé pour les cas signalés qui ont été évalués comme suit: « DRESS exclu » et « DRESS possible ».
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Fatigue
Fréquence inconnue: Réactions au site d'injectionb
a Les infections les plus fréquemment signalées étaient les infections des voies urinaires (fréquents) et les infections des voies respiratoires supérieures (fréquents).
b Non signalées lors de l'étude Effisayil 1
Les autres effets indésirables survenus jusqu'à la semaine 17 chez les sujets adultes ayant reçu une dose unique de Spevigo administrée par voie intraveineuse à la semaine 1 (deuxième dose pour les sujets du groupe Spevigo et première dose pour les sujets du groupe placebo) étaient des infections légères à modérées: otite externe (7 %), candidose vulvovaginale (4 %), infection mycosique vulvovaginale (4 %), tuberculose latente (4 %), diarrhée (11 %) et gastrite (4 %). Aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié pendant une période allant jusqu'à 16 semaines chez les sujets ayant reçu une dose unique de Spevigo par voie intraveineuse de la semaine 1 à la semaine 12 (plage de 1 à 3 doses complètes).
Résumé du profil de sécurité dans le traitement prophylactique du PPG par Spevigo administré par voie sous-cutanée chez les adolescents à partir de 12 ans et les adultes (étude Effisayil 2)
Le traitement par Spevigo par voie sous-cutanée a été évalué dans le cadre de l'étude Effisayil 2, une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlée contre placebo au cours de laquelle des patients atteints de psoriasis pustuleux généralisé (PPG) ont reçu Spevigo par voie sous-cutanée à trois posologies différentes ou un placebo. Les sujets ont été randomisés (selon un rapport de 1:1:1:1) pour recevoir une dose d'attaque de 600 mg de Spevigo suivie d'une dose de 300 mg toutes les 4 semaines (n = 30), l'une des deux autres posologies de Spevigo par voie sous-cutanée ou un placebo (n = 30) pendant une durée maximale de 48 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
Les sujets étaient âgés de 14 à 75 ans (l'âge moyen était de 40 ans) ; 64 % des sujets étaient asiatiques, 36 % étaient caucasiens et 62 % étaient des femmes. Les patients présentant une maladie tumorale manifeste jusqu'à 5 ans avant le début de l'étude (exceptés les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau traités de manière appropriée ou les carcinomes in situ du col de l'utérus) ou une insuffisance cardiaque congestive ont été exclus de l'étude Effisayil 2.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par catégories de fréquence selon la convention suivante:
« très fréquent » (≥1/10)
« fréquent » (≥1/100 à < 1/10)
« occasionnel » (≥1/1000 à < 1/100)
« rare » (≥1/10 000 à < 1/1000)
« très rare » (< 1/10 000)
« fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Fréquent: Infection des voies aériennes supérieures, infection des voies urinaires, COVID-19
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Érythème au site d'injection (14,0 %)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: Arthralgie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: Psoriasis (14,0 %)
Chez les patients qui avaient bénéficié d'un traitement randomisé avant de recevoir un traitement d'urgence lors d'une poussée ou avant la fin de l'étude en l'absence de poussées, 3 patients de la cohorte SPEVIGO avaient arrêté le traitement par SPEVIGO administré par voie sous-cutanée (dose de charge de 600 mg suivie de 300 mg toutes les 4 semaines) en raison d'effets indésirables du psoriasis liés au traitement, tandis que dans la cohorte placebo, aucun patient n'avait arrêté le placebo en raison d'un effet indésirable lié au traitement.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Infections
Les infections étaient les effets secondaires associés le plus fréquemment à Spevigo.
Des infections ont été signalées chez 17,1 % des patients traités par Spevigo contre 5,6 % des patients ayant reçu le placebo durant la période contrôlée contre placebo d'une semaine de l'étude Effisayil 1. Au cours de l'étude Effisayil 1, une infection grave (infection des voies urinaires) a été signalée chez 1 patient (2,9 %) traité par Spevigo par voie intraveineuse et chez aucun patient ayant reçu le placebo.
Au cours de la phase contrôlée contre placebo pendant une durée maximale de 48 semaines de l'étude Effisayil 2, des infections sont survenues chez 33,3 % des adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg traités par Spevigo par voie sous-cutanée et chez 33,3 % des patients ayant reçu le placebo. Une augmentation numérique de l'ensemble des infections a également été observée après une administration en ouvert d'une dose supplémentaire de 900 mg de spésolimab par voie intraveineuse pour le traitement des poussées chez 46 patients, à savoir 43,0 % pendant la durée totale de l'étude. Des infections des voies urinaires ont été notamment observées après administration sous-cutanée de spésolimab à la posologie autorisée chez 13,3 % des patients (n = 4). Après l'administration supplémentaire en ouvert de 900 mg de spésolimab administrés par voie intraveineuse, des infections des voies urinaires sont survenues avec tous les schémas posologiques sous-cutanés chez 9,3 % des patients (n = 10) (y compris 1 infection des voies urinaires engageant le pronostic vital). La durée moyenne de traitement en cas d'infections des voies urinaires était de 8 jours. Au cours de l'étude Effisyail 2, des infections graves ont été signalées chez 3 patients (3,2 %) dans le groupe Spevigo et chez aucun patient dans le groupe placebo.
Chez les patients adolescents atteints de PPG âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 40 kg, des infections (pneumonie, furoncle/folliculite, infections des voies respiratoires supérieures) sont survenues de manière accrue chez 4 patients sur 6 traités par le spésolimab (66 %). Chez 1 patient sur 2 ayant reçu le placebo (50 %), une infection par le COVID-19 est survenue pendant le traitement préventif du PPG par voie sous-cutanée.
Les infections observées au cours des études cliniques menées avec le spésolimab étaient sans profil clairement identifiable concernant l'agent pathogène ou le type d'infection et comprenaient également des infections engageant le pronostic vital telles que choc septique, pneumonies ou infections des voies urinaires engageant le pronostic vital.
Maladies tumorales
Un risque théorique de tumeurs malignes existe avec le spésolimab comme avec tout médicament biologique immunomodulateur. L'effet de l'inhibition de la voie de signalisation de l'interleukine 36 sur le risque de tumeurs malignes n'a pas été prouvé à ce jour.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection sont survenues sous spésolimab (comprenant rougeur cutanée, gonflement, douleur, induration, sensation de chaleur, exfoliations, papules, prurit, éruption cutanée et urticaire au site d'injection) lors de la phase du développement clinique. Les réactions au site d'injection étaient généralement d'intensité légère à modérée.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction d'immunogénicité avec le spésolimab est possible. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé.
Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés après un délai médian de 2,3 semaines chez les patients atteints de PPG traités par le spésolimab dans le cadre de l'étude Effisayil 1. Après l'administration intraveineuse de 900 mg de spésolimab, 46 % des patients étaient testés positifs aux AAM et 24 % des patients présentaient un titre d'AAM maximal supérieur à 4 000. Au total, 40 % des patients ont présenté des anticorps neutralisants (ACN) avant la fin de l'étude (entre les semaines 12 et 17). Dans le cadre de l'étude Effisayil 2, des anticorps anti-médicament (AAM, 46,2 %), dont 43,0 % étaient des ACN, ont été détectés après une période médiane de 8 semaines. Après l'administration d'une dose d'attaque de 600 mg de spésolimab par voie sous-cutanée, suivie d'une dose de 300 mg de spésolimab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant une durée totale de 48 semaines, 24,1 % des patients présentaient un titre d'AAM maximal supérieur à 4000 et étaient testés positifs aux ACN.
Dans le cadre de l'étude Effisayil 1, la réponse immunogène était plus importante chez les femmes après administration intraveineuse de spésolimab; la proportion de patients testés positifs aux AAM était de 58 % chez les femmes contre 24 % chez les hommes. Un titre d'AAM maximal supérieur à 4 000 a été noté chez 30 % des femmes et 12 % des hommes. Dans le cadre de l'étude Effisayil 2, les données relatives à la réponse immunitaire chez les hommes par rapport aux femmes n'étaient pas univoques après l'administration de spésolimab par voie sous-cutanée.
Chez certains patients testés positifs aux AAM, les concentrations plasmatiques de spésolimab étaient plus faibles et ce phénomène était plus prononcé pour les titres plus élevés. En présence d'AAM, une efficacité de Spevigo au moment du traitement répété de poussées ultérieures a été observée dans le cadre d'une étude d'extension en ouvert. Chez les patients qui ont reçu la dose recommandée de Spevigo dans le cadre de l'étude Effisayil 2 (voir « Efficacité clinique »), la présence d'AMM n'avait aucun impact apparent sur l'efficacité.
Il n'y avait aucune corrélation apparente entre la présence d'AAM anti-spésolimab et les réactions d'hypersensibilité.
Enfants et adolescents
Les données disponibles chez les adolescents concernant l'administration sous-cutanée sont limitées (voir rubrique « Efficacité clinique »). On ne dispose pas de données sur l'administration intraveineuse du spésolimab dans le cadre du traitement des poussées de PPG (voir « Indications/Possibilités d'emploi »). En raison du nombre limité de patients adolescents traités, des infections ont été détectées plus fréquemment (chez 4 des 6 adolescents traités par le spésolimab) par rapport aux adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.