Données précliniques

Les données précliniques indiquent que la trabectédine n'a que des effets limités sur l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire ou le système nerveux central à des expositions inférieures aux valeurs AUC (aire sous la courbe concentration-temps) atteintes en clinique.
Les effets de la trabectédine sur les fonctions cardiovasculaire et respiratoire ont été étudiés in vivo (chez des singes cynomolgus anesthésiés). Les expérimentateurs ont opté pour une perfusion d'une heure afin d'atteindre des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) comparables à celles observées en clinique. Les concentrations plasmatiques de trabectédine obtenues ont été de 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), c'est-à-dire plus élevées que celles atteintes chez des patients après la perfusion de 1500 µg/m2 pendant 24 heures (Cmax de 1,8 ± 1,1 ng/mL) et comparables à celles atteintes après l'administration de la même posologie en perfusion de 3 heures (Cmax de 10,8 ± 3,7 ng/mL).
Il s'est avéré que les principaux effets toxiques de la trabectédine sont la myélosuppression et l'hépatotoxicité. Les anomalies constatées étaient les suivantes: toxicité hématopoïétique (leucopénie sévère, anémie et déplétion lymphoïde et médullaire), augmentation des paramètres de la fonction hépatique, dégénérescence hépatocellulaire, nécrose de l'épithélium intestinal et réactions locales sévères au site d'injection. Des études de la toxicité de cycles répétés menées chez le singe ont montré des lésions toxiques rénales. Ces anomalies étaient secondaires à des réactions locales sévères au site d'administration; il n'est donc pas certain que la trabectédine en soit responsable. Il faut néanmoins être prudent lors de l'interprétation de ces anomalies rénales et il est impossible d'exclure une néphrotoxicité du traitement.
La trabectédine est génotoxique aussi bien in vitro qu'in vivo. Il n'existe pas d'études de cancérogénicité menées sur une longue durée.
Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin n'ont montré aucune toxicité embryo-fœtale de la trabectédine. Comme l'exposition des animaux gestants dans ces études était inférieure aux concentrations plasmatiques obtenues au cours du traitement, on ne peut exclure que la trabectédine puisse avoir des effets indésirables sur la grossesse. Une étude de distribution menée chez des rates gestantes a montré que la trabectédine traversait la barrière placentaire.
Il n'existe pas d'études portant sur les effets de la trabectédine sur la fertilité, mais les études de la toxicité de doses répétées ont montré des anomalies histopathologiques limitées dans les gonades. Compte tenu de la nature du produit (cytotoxique et mutagène), un effet sur la reproduction est probable. Des études de développement périnatal et postnatal n'ont pas été effectuées.