Propriétés/Effets

Code ATC
L01EA02
Mécanisme d'action
Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, de la kinase c-Kit, des kinases des récepteurs de l'éphrine (EPH) et de la kinase du récepteur PDGFβ. Le dasatinib se lie à la conformation active et à la conformation inactive de l'enzyme BCR-ABL.
Pharmacodynamique
In vitro, le dasatinib est actif sur des lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib.
Le dasatinib inhibe également la prolifération et induit l'apoptose de cellules d'autres types de tumeurs (notamment les carcinomes du sein, des poumons, de la prostate et du côlon). Le dasatinib tue les cellules cancéreuses avec des mutations activatrices du c-Kit.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur le développement de résistances.
Efficacité clinique
LMC en phase chronique – nouvellement diagnostiquée:
Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d'imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
Au début de l'étude (valeur initiale), la répartition du score de Hasford était similaire dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib (risque bas 33% et 34%, risque intermédiaire 48% et 47%, risque élevé de 19% et 19%).
Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d'intervalle) était de 76,8% pour le dasatinib contre 66,2% pour l'imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85,3% contre 73,5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52,1% pour le dasatinib et de 33,8% pour l'imatinib (p<0,00003).
Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu'à RCyCc ètait de 3,1 mois pour le groupe dasatinib et 5,8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu'à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9,3 et 15 mois. Si l'on compare le dasatinib à l'imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4,5-log de BCR-ABL) de dasatinib était de 44% contre 34% pour l'imatinib.
Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l'aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l'imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l'augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l'évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC: 84,0% - 92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l'imatinib. L'évolution vers une phase d'accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) et 89,6% (IC: 85,2% - 92,8%), respectivement.
Après une période de suivi d'au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n'a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58 - 1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58 - 1,72; p=0,9998).
Chez les patients traités par dasatinib, les mutations T315l, F317I/L et V299L ont été découvertes.
Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d'une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l'imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
LMC en phase chronique:
Dans l'étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l'imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d'imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l'analyse intermédiaire de l'étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l'imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par dasatinib et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous dasatinib et 18% des patients sous imatinib.
Le taux de réponse moléculaire majeur (MMR, défini par un rapport BCR-ABL/transcrits contrôles ≤0,1% mesuré par RQ-PCR dans les échantillons de sang périphérique) avant changement de bras de traitement était de 29% avec dasatinib et de 12% avec imatinib.
Phase chronique LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d'imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel que soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).
Phase accélérée LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l'imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s'est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
Crise blastique myéloïde LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s'est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
Crise blastique lymphoïde LMC et LAL Ph+, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s'est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s'est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
Dans toutes les études cliniques, les patients avec une mutation BCR-ABL établie ont répondu au traitement par le dasatinib, à l'exception des patients avec une mutation T315I.
Deux études randomisées, ouvertes, ont été menées afin d'évaluer l'efficacité de dasatinib administré une fois par jour comparé à une administration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sont basés sur un minimum de 24 mois et de 60 mois de suivi après le début du traitement par dasatinib.
Phase chronique LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l'imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s'est élevée à environ 29 mois.
Une efficacité comparable (non-infériorité) s'est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l'imatinib traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d'entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l'OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
77% des patients traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d'entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d'entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l'imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d'un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l'OS étaient de 39% (95% IC:[29% - 49%]) et 63% (95% IC:[53% - 71%]), respectivement.
L'incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec dasatinib 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec dasatinib 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
Phase accélérée LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg dasatinib une fois par jour ou dans celui de 70 mg dasatinib deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de dasatinib une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
La durée médiane de la RHMa n'a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
LAL Ph+:
Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de dasatinib une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Enfants et adolescents atteints de LMC
Parmi les 130 patients atteints de LMC en phase chronique (LMC PC) traités dans les deux études pédiatriques, un essai de recherche de dose de Phase I, non randomisé, en ouvert et un essai de Phase II non randomisé en ouvert, 84 patients (exclusivement inclus dans l'essai de Phase II) étaient atteints d'une LMC PC nouvellement diagnostiquée et 46 patients (17 dans l'essai de Phase I et 29 dans l'essai de Phase II) étaient résistants ou intolérants au précédent traitement par imatinib. 97 des 130 enfants et adolescents atteints de LMC PC ont été traités avec dasatinib comprimés à la dose de 60 mg/m2 une fois par jour (dose maximale de 100 mg une fois par jour pour les patients ayant une surface corporelle importante). Tous les patients ont été traités jusqu'à une progression de la maladie ou l'atteinte d'un niveau de toxicité inacceptable.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient les suivants: réponse cytogénétique complète (RCyC), réponse cytogénétique majeure (RCyM) et réponse moléculaire majeure (RMM). Les résultats sont indiqués dans le tableau 6:

a Patients de l'étude pédiatrique de Phase II sur la LMC PC nouvellement diagnostiquée recevant la formulation en comprimés par voie orale
b Patients des études pédiatriques de Phase I et Phase II sur la LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib recevant la formulation en comprimés par voie orale
Dans l'étude pédiatrique de Phase I, après un suivi minimal de 7 ans, parmi les 17 patients atteints de LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib, la durée médiane de la survie sans progression (PFS) était 53,6 mois et le taux de survie globale (OS) était de 82,4%.
Dans l'étude pédiatrique de Phase II, chez les patients pédiatriques recevant la formulation en comprimés, le taux de survie sans progression (PFS) à 24 mois évalué chez les 51 patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée était de 94,0% (82,6; 98,0), et de 81,7% (61,4; 92,0) parmi les 29 patients atteints de LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib. Après un suivi de 24 mois, la survie globale (OS) chez les patients nouvellement diagnostiqués était de 100%, et de 96,6% chez les patients résistants ou intolérants à l'imatinib.
Dans l'étude pédiatrique de Phase II, la LMC a progressé vers la phase blastique chez 1 patient nouvellement diagnostiqué et 2 patients intolérants ou résistants à l'imatinib (voir «Effets indésirables»)
33 enfants et adolescents atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ont reçu dasatinib poudre pour suspension buvable à une dose de 72 mg/m2 . Cette dose correspond à une exposition 30% plus faible comparativement à la dose recommandée. Chez ces patients, la RCyC était de 87,9% [IC à 95%: (71,8 - 96,6)] et la RMM était de 45,5% [IC à 95%: (28,1 - 63,6)] à 12 mois.
Parmi les enfants et les adolescents atteints de LMC PC traités par dasatinib et précédemment exposés à l'imatinib, les mutations observées à la fin du traitement étaient les suivantes: T315A, E255K et F317L. Cependant, les mutations E255K et F317L avaient également été observées avant le traitement. Aucune mutation n'a été observée à la fin du traitement chez les patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée.
Enfants et adolescents atteints de LAL
L'efficacité de dasatinib en association à une chimiothérapie a été évaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plus d'un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.
Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée, portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont 104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, les patients ont reçu du dasatinib à une dose quotidienne de 60 mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois au maximum, en association avec une chimiothérapie. 82 patients ont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable. La chimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l'essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avec plusieurs agents chimiothérapeutiques standards). Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était: la survie sans événement (SSE; event-free survival = EFS) à 3 ans qui était de 65,5% (55,5; 73,7).
Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué par réarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tous les patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayant des évaluations Ig/TCR évaluables, l'estimation était de 89,4%. Les taux de MRD négative à la fin de l'induction et de la consolidation, mesurés par cytométrie en flux, étaient de 66,0% et 84,0%, respectivement.