Propriétés/Effets

Code ATC
N07
Mécanisme d'action
Le mécanisme exact par lequel l'omavéloxolone exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich n'est pas connu. Il a été démontré que l'omavéloxolone active in vitro et in vivo la voie de signalisation Nrf2 (Nrf2 = Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) chez l'animal et l'être humain. La voie de signalisation Nrf2 est impliquée dans la réponse cellulaire au stress oxydatif.
Pharmacodynamique
Allongement potentiel de l'intervalle QT
L'effet de l'omavéloxolone sur l'intervalle QTc n'est pas suffisamment décrit.
Efficacité clinique
L'efficacité de Skyclarys a été évaluée dans le cadre d'une étude de 48 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez des patients âgés de 16 à 40 ans atteints d'ataxie de Friedreich (étude 1; NCT02255435).
Au total, 103 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 150 mg de Skyclarys une fois par jour (n = 51) ou un placebo (n = 52). N = 24 des patients randomisés étaient des adolescents.
Les patients devaient avoir un score stable sur l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich modifiée (mFARS, modified Friedreich's Ataxia Rating Scale), compris entre 20 et 80, être capables de se soumettre à des tests d'effort maximal et présenter une fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 40%. Ont été exclus de l'étude 1 les patients qui présentaient des taux de BNP > 200 pg/ml avant l'inclusion dans l'étude ou qui avaient des antécédents de cardiopathie gauche cliniquement significative et/ou de cardiopathie cliniquement significative, à l'exception d'une cardiomyopathie légère à modérée associée à l'ataxie de Friedreich. Ont aussi été exclus de l'étude 1 les patients présentant des antécédents de maladie hépatique cliniquement significative (p.ex. fibrose, cirrhose ou hépatite) ou des anomalies cliniquement significatives des valeurs de laboratoire lors de la sélection, telles qu'ALAT et/ou ASAT > 1,5 fois la LSN, bilirubine > 1,2 fois la LSN, phosphatase alcaline > 2 fois la LSN ou albumine < limite inférieure de la normale (LIN). Dans l'étude 1, 53% des patients inclus étaient de sexe masculin, 97% étaient blancs et l'âge moyen à l'inclusion était de 24 ans. L'étude 1 a inclus des patients avec ou sans pied creux (Pes cavus). Le pied creux était défini comme une perte d'appui latéral et était établi si la lumière d'une lampe de poche était visible sous la voûte plantaire du patient lorsqu'il était pieds nus et en appui sur les pieds.
L'analyse primaire, définie au préalable, portait sur la variation du score mFARS par rapport au placebo à la semaine 48 dans la population complète d'analyse des patients sans pied creux (n = 82). L'échelle mFARS est un outil d'évaluation clinique du fonctionnement du patient, qui comprend quatre domaines visant à évaluer la fonction bulbaire, la coordination des membres supérieurs, la coordination des membres inférieurs et la stabilité en position debout. Le score maximal sur cette l'échelle mFARS est de 99, un score mFARS inférieur indiquant un handicap physique moins important.
Le traitement par Skyclarys a entraîné une diminution statistiquement significative des scores mFARS (moins de handicap) à la semaine 48, par rapport au placebo (voir tableau 4).
Tableau 4: Analyse primaire dans le groupe complet (Full Analysis Set): variation moyenne selon la méthode de la moyenne des moindres carrés (MC) du score mFARS entre l'inclusion et la semaine 48

ET = écart-type; IC = intervalle de confiance
L'ensemble de la population randomisée (N = 103), qui comprenait tous les patients quel que soit leur statut de pied creux, a présenté des résultats similaires à ceux du groupe complet, à savoir des scores mFARS plus faibles chez les patients traités par Skyclarys que chez ceux sous placebo, avec une différence nominale significative en termes de moyenne des moindres carrés entre les groupes de traitement de -1,94 (IC à 95%: -3,71; -0,16; p = 0,0331).
Dans une analyse post-hoc avec appariement sur le score de propension, les patients traités par Skyclarys ont obtenu des scores mFARS plus faibles après trois ans que ceux d'un groupe comparatif de patients non traités dans le cadre d'une étude sur l'évolution naturelle de la maladie. Ces analyses exploratoires doivent être interprétées avec prudence, car les données recueillies en dehors d'une étude contrôlée n'ont qu'une pertinence limitée et peuvent être soumises à des facteurs de confusion.