Composition

Principes actifs
Dienogestum, Ethinylestradiolum.
Excipients
Comprimés à libération prolongée blancs contenant le principe actif
Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Povidonum K30, Magnesii stearas, enrobage: Poly(alcohol vinylicus), Titanii dioxidum, Macrogolum 3350, Talc pro compresso obducto.
Un comprimé blanc contient 19,48 mg de lactose monohydraté.
Comprimés pelliculés verts sans principe actif (comprimés placebos)
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Povidonum K30, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, enrobage: Hypromellosum, Triacetinum, Titanii dioxidum (E171), Indigocarminum (E132), Ferrum oxydatum flavum (E172), Polysorbatum 80 pro compresso obducto.
Un comprimé placebo vert contient 55,5 mg de lactose monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Contraception hormonale.
La décision de prescrire Kelsee doit être prise en tenant compte des facteurs de risque actuels de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thromboembolies veineuses (TEV). Le risque de TEV associé à la prise de Kelsee doit également être évalué en comparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Les CHC tels que Kelsee ne doivent être prescrits que par un médecin expérimenté, en mesure de fournir à la patiente une information complète sur les avantages et les inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et de procéder à un examen gynécologique en plus d’un examen général.
La prescription d’un CHC doit par principe se faire conformément aux directives actuelles de la Société suisse de gynécologie et d’obstétrique (SSGO).
Les comprimés à libération prolongée doivent être pris chaque jour dans l’ordre indiqué sur l’emballage, si possible toujours à la même heure, et de préférence avec un peu de liquide. La prise se fait en continu pendant 28 jours consécutifs (1 comprimé blanc contenant le principe actif pendant les 24 premiers jours, 1 comprimé placebo vert pendant les 4 jours suivants), sans pause entre les différentes plaquettes. Une hémorragie de privation commence normalement 2-3 jours après la prise du dernier comprimé à libération prolongée contenant les principes actifs et peut durer jusqu’aux 4premiers jours du cycle suivant.
Début de la prise
Femmes n’ayant pas utilisé de contraceptif hormonal le mois précédent
La prise doit commencer le 1er jour du cycle (= 1er jour des règles). Il est aussi possible de commencer du 2e au 5e jour, mais il est alors recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale (p. ex. préservatifs; mais ni la méthode d’abstinence périodique d’Ogino-Knaus ni la méthode des températures) pendant les 7 premiers jours de la prise lors du 1er cycle.
Remplacement d’un contraceptif hormonal combiné (CHC; y c. un anneau vaginal ou un patch transdermique)
Il est préférable de commencer la prise de Kelsee le jour suivant la prise du dernier comprimé à base d’hormones du CHC précédent, mais au plus tard le jour suivant l’intervalle habituel sans prise de comprimé ou la phase sous placebo du CHC précédent.
Si un anneau vaginal ou un patch transdermique a été utilisé, la prise de Kelsee doit commencer le jour du retrait du dernier anneau ou du dernier patch et au plus tard au moment où le patch ou l’anneau vaginal suivant devrait être utilisé.
Remplacement d’une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant) ou d’un dispositif intra-utérin (DIU) délivrant un progestatif
Le remplacement de la minipilule peut se faire n’importe quel jour; le remplacement de l’implant ou du DIU délivrant un progestatif interviendra au plus tôt le jour de leur retrait; s’il s’agit d’une préparation injectable, son remplacement aura lieu au moment où était prévue l’injection suivante. Dans tous ces cas, il faudra utiliser en plus, durant les 7 premiers jours de la prise, une méthode de contraception non hormonale.
Après un avortement au 1er trimestre de la grossesse
La prise de Kelsee peut débuter immédiatement. Des mesures contraceptives supplémentaires ne sont pas nécessaires dans ce cas.
Après un avortement au 2e trimestre de la grossesse ou après un accouchement
Pour décider à quel moment il est possible d’utiliser (à nouveau) un CHC tel que Kelsee après un accouchement ou un avortement au cours du 2e trimestre de grossesse, il est important de tenir compte du fait que le risque d’événements thromboemboliques veineux est plus élevé durant le postpartum (pendant une période pouvant aller jusqu’à 12 semaines; voir «Mises en garde et précautions»).
Dans tous les cas, les mères qui n’allaitent pas devraient, après un accouchement ou un avortement au cours du 2e trimestre de la grossesse, commencer la prise de Kelsee au plus tôt entre le 21e et le 28e jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d’utiliser des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 7 premiers jours de la prise. Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d’exclure l’éventualité d’une grossesse ou d’attendre les premières règles avant de débuter la prise.
Pour les femmes qui allaitent, voir aussi les indications dans la rubrique «Grossesse/Allaitement».
Conduite à tenir en cas d’oubli de la prise de comprimés
Les indications suivantes s’appliquent en cas d’oubli de la prise de comprimés à libération prolongée blancs contenant des principes actifs. En revanche, l’oubli d’un ou plusieurs comprimés placebos verts peut être ignoré, car dans ce cas, la protection contraceptive n’est pas affectée.
Si la patiente s’aperçoit dans un délai de 12 heures qu’elle a oublié de prendre un comprimé à libération prolongée à l’heure habituelle, elle devra prendre celui-ci immédiatement. Les comprimés à libération prolongée suivants devront à nouveau être pris à l’heure habituelle. La protection contraceptive n’est alors pas entravée.
Si l’heure de prise habituelle est dépassée de plus de 12 heures, l’efficacité du contraceptif oral pourra être réduite. Les deux règles de base suivantes sont applicables dans les oublis de prise du médicament:
1.La prise ne doit jamais être interrompue plus de 4 jours.
2.Une prise régulière pendant au moins 7 jours est nécessaire pour réprimer efficacement l’axe hypothalamohypophyso-ovarien.
Selon la semaine de prise, il convient de procéder comme suit:
1re semaine de prise
La patiente devra prendre le comprimé à libération prolongée oublié sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 comprimés à libération prolongée le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les comprimés à libération prolongée suivants à l’heure habituelle. Pendant les 7 jours suivants, il lui faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale. Si des rapports sexuels ont eu lieu lors des 7 jours précédents, il faut envisager l’éventualité d’une grossesse. Plus le nombre de comprimés à libération prolongée oubliés est important et plus ces oublis sont proches de la phase placebo, plus le risque d’une grossesse est grand.
2e semaine de prise
La patiente devra prendre le comprimé à libération prolongée oublié sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 comprimés à libération prolongée le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les comprimés à libération prolongée suivants à l’heure habituelle. Aucune mesure contraceptive supplémentaire n’est nécessaire, à condition que la prise ait été régulière pendant les 7 jours précédents. Dans le cas contraire, ou si plus d’un comprimé à libération prolongée a été oublié, il lui faudra utiliser en plus une méthode de contraception non hormonale durant les 7 jours suivants.
3e semaine de prise
Le risque de grossesse est plus élevé en raison de la proximité de l’intervalle sans hormone. Si l’une des deux possibilités de prise suivantes est utilisée, une méthode de contraception supplémentaire n’est pas utile, à condition que la prise ait été régulière au cours des 7 jours précédents. Dans le cas contraire, la patiente doit suivre la première des deux possibilités et utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant les 7 jours suivants.
a.La patiente devra prendre le comprimé à libération prolongée oublié sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 comprimés à libération prolongée le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les comprimés à libération prolongée suivants contenant les principes actifs à l’heure habituelle. Elle devra commencer la prise des comprimés à libération prolongée contenant les principes actifs de la plaquette suivante immédiatement après, c.-à-d. qu’elle devra jeter les comprimés placebos. Il est improbable qu’une hémorragie de privation apparaisse avant la fin de la 2e plaquette, mais la survenue de légères pertes sanguinolentes ou de métrorragies est possible.
b.La patiente doit interrompre la prise de la plaquette actuelle et jeter les comprimés placebos verts. Après une pause de 4 jours au maximum (jour de l’oubli du comprimé compris), la patiente commence la plaquette suivante.
En cas d’oubli de la prise et si aucune hémorragie de privation n’est apparue pendant l’intervalle sans prise, il faudra envisager l’éventualité d’une grossesse.
Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux
En cas de troubles gastro-intestinaux graves, quelle qu’en soit la cause (c.-à-d. également en cas de diarrhée induite par un médicament, etc.), l’absorption peut être incomplète et des méthodes contraceptives supplémentaires doivent être utilisées.
En cas de vomissements dans les 3 à 4 heures suivant la prise, se conformer aux recommandations mentionnées au paragraphe «Conduite à tenir en cas d’oubli de la prise». Afin que le schéma habituel de prise puisse être conservé, la patiente devra prendre le comprimé à libération prolongée supplémentaire d’une plaquette de réserve.
Décalage de la menstruation
Report de la menstruation (allongement du cycle)
Pour allonger le cycle, la prise doit être poursuivie avec la plaquette suivante immédiatement après la prise des comprimés blancs, c’est-à-dire sans prendre les 4 comprimés placebos verts. La patiente peut ainsi retarder ses règles aussi longtemps qu’elle le désire (mais au maximum jusqu’à la fin des comprimés blancs de la deuxième plaquette). Pendant cette période, de légères pertes sanguinolentes ou des métrorragies peuvent se produire. La prise régulière de Kelsee est ensuite poursuivie comme d’habitude après la prise des comprimés placebos verts de la deuxième plaquette.
Avance de la menstruation
La patiente peut avancer le début de ses règles à un autre jour de la semaine en abrégeant, selon son désir, la phase placebo. Plus la phase placebo est courte, moins l’hémorragie de privation est probable et plus les légères pertes sanguinolentes et les métrorragies sont fréquentes au cours de la prise de la plaquette suivante (comme lors du report de la menstruation).
Conduite à tenir en cas d’irrégularités des saignements
Tous les CHC peuvent entraîner des saignements irréguliers (légères pertes sanguinolentes ou métrorragies), notamment au cours des premiers mois du traitement. En cas de saignements irréguliers, un bilan diagnostique n’est judicieux qu’après une phase d’adaptation d’environ 3 cycles. La prise de Kelsee doit être poursuivie.
Si ces irrégularités persistent ou si des saignements irréguliers apparaissent pour la première fois après plusieurs cycles de saignements réguliers, il faudra également envisager des causes non hormonales. Des mesures diagnostiques adéquates permettant d’exclure une grossesse ou une affection maligne sont par conséquent indiquées. Ces examens peuvent inclure un curetage.
L’hémorragie de privation peut faire défaut pendant la phase placebo. Une grossesse est improbable si le CHC a été pris conformément aux instructions posologiques. Si toutefois le CHC n’a pas été pris conformément aux prescriptions avant l’absence de la première hémorragie de privation, ou en l’absence de deux hémorragies de privation, il convient d’exclure l’éventualité d’une grossesse avant de poursuivre la prise.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
L’efficacité et la sécurité de Kelsee ont surtout été évaluées chez des femmes de 18 ans et plus. Chez les adolescentes, lorsque cela est indiqué, la posologie recommandée est la même que chez les adultes.
Patientes âgées
Kelsee n’est pas indiqué après la ménopause.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Kelsee est contre-indiqué chez les femmes atteintes d’affections hépatiques sévères.
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Kelsee n’a pas été étudié chez les femmes atteintes d’insuffisance rénale. La prudence est donc de rigueur lors du traitement chez des femmes présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Toutefois, selon les données disponibles, il ne semble pas qu’un ajustement posologique soit nécessaire.

Contre-indications

·Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)
·thromboembolie veineuse – existence d’une TEV (même sous traitement anticoagulant) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire);
·présence de facteurs de risque importants d’événements thromboemboliques veineux, tels qu’une prédisposition héréditaire ou acquise à des événements thromboemboliques veineux, comme la résistance à la PCa (y compris la mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C ou un déficit en protéine S;
·présence simultanée de plusieurs facteurs de risque d’événements thromboemboliques veineux, tels que décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
·Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)
·existence ou antécédent d’événements thromboemboliques artériels et leurs prodromes (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral);
·présence de facteurs de risque importants d’événements thromboemboliques artériels tels que
·diabète sucré avec complications vasculaires
·hypertension artérielle sévère
·dyslipoprotéinémie sévère
·migraine avec symptômes neurologiques focaux (également dans l’anamnèse)
·prédisposition héréditaire ou acquise à une thromboembolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou des anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique);
·présence simultanée de plusieurs facteurs de risque d’événements thromboemboliques artériels, tels que décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
·existence ou antécédent de maladie hépatique grave, tant que les paramètres de la fonction hépatique sont anormaux;
·utilisation concomitante avec l’une des associations de principes actifs suivantes: ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (médicaments pour le traitement de l’hépatite C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);
·existence ou antécédent de tumeur hépatique bénigne ou maligne;
·existence ou suspicion d’affections malignes des organes génitaux ou des seins, si celles-ci sont dépendantes des hormones sexuelles;
·hémorragies vaginales inexpliquées;
·hypersensibilité connue aux principes actifs ou à l’un des excipients de Kelsee.

Mises en garde et précautions

L’utilisation d’un CHC augmente le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et de thromboembolie artérielle (TEA) par rapport à l’absence d’utilisation. Les mises en garde et précautions décrites ci-dessous doivent être prises en compte avant toute prescription (voir «Risque de thromboembolie veineuse [TEV]» et «Risque de thromboembolie artérielle [TEA]»). Il est important d’informer la patiente sur les événements thromboemboliques veineux et artériels, en particulier sur les symptômes possibles des TEV et des TEA et sur les facteurs de risque vasculaire connus, ainsi que sur ce qu’il convient de faire en cas de thrombose présumée (voir «Symptômes d’une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d’une TEA»).
Le bénéfice de l’utilisation d’un CHC tel que Kelsee doit être mis en balance avec les affections/risques cités ci-dessous – en tenant compte de la gravité de chaque facteur particulier ou de leur association – et doit être discuté avec chaque patiente avant de décider de la prise de Kelsee (voir aussi «Contreindications»). La patiente doit en outre être invitée à lire attentivement la notice d’emballage et à suivre les conseils qui y sont donnés.
Examen médical
Avant l’instauration ou la reprise de l’utilisation d’un CHC tel que Kelsee, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu’à un examen général et gynécologique approfondi en tenant compte des «Contreindications» et des «Mises en garde et précautions», afin de dépister des affections nécessitant un traitement ainsi que leurs facteurs de risque, et de pouvoir exclure l’éventualité d’une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l’abdomen et des organes pelviens (avec frottis cytologique du col) et des examens de laboratoire appropriés.
Pendant l’utilisation du CHC, ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers, en adaptant le type et la fréquence à chaque utilisatrice, et doivent se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d’obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p. ex. un accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p. ex. antécédents familiaux de thromboses veineuses ou artérielles, voir «Facteurs de risque de TVE» et «Facteurs de risque de TEA») doivent à nouveau être recherchés lors de ces contrôles, car ils peuvent apparaître pour la première fois pendant l’utilisation d’un CHC.
Motifs imposant l’arrêt immédiat de la préparation
L’utilisatrice doit être informée qu’en cas de survenue de l’une des contre-indications mentionnées ci-dessus ou de l’une des situations suivantes, elle doit consulter au plus vite un médecin qui décidera de la poursuite ou de l’arrêt de l’utilisation du CHC:
·première apparition ou exacerbation de maux de tête de type migraineux ou survenue plus fréquente de maux de tête d’une intensité inhabituelle;
·troubles visuels, auditifs ou de l’élocution ou autres troubles de la perception apparaissant soudainement;
·premiers signes d’événements thromboemboliques (voir «Symptômes d’une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d’une TEA»);
·4 semaines au moins avant une intervention chirurgicale programmée et pendant une immobilisation (p. ex. après un accident ou une opération);
·augmentation cliniquement significative de la pression artérielle (lors de mesures répétées);
·apparition d’un ictère, d’une hépatite ou d’un prurit généralisé;
·fortes douleurs épigastriques ou hépatomégalie;
·états dépressifs sévères;
·grossesse existante ou présumée.
Risque de thromboembolie veineuse (TEV)
L’utilisation de tout CHC augmente le risque de TEV par rapport à la non-utilisation. Les médicaments contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. D’autres CHC, comme Kelsee, peuvent présenter un risque jusqu’à deux fois plus élevé.
La décision d’utiliser le médicament ne doit être prise qu’après un entretien avec la patiente, au cours duquel il faut s’assurer qu’elle comprend les points suivants:
·Le risque de TEV associé à la prise de Kelsee.
·Comment ses facteurs de risque individuels préexistants influencent-ils ce risque?
·Risque de TEV le plus élevé au cours de la toute première année d’utilisation (en particulier pendant les 3premiers mois).
·Les données disponibles indiquent que ce risque est accru aussi bien lors de la première utilisation d’un CHC que lors de la réutilisation du même ou d’un autre CHC (après un intervalle d’au moins 4 semaines ou plus sans utilisation).
·Kelsee est un médicament. En cas d’accident ou d’intervention chirurgicale, l’utilisatrice doit informer les médecins traitants qu’elle prend Kelsee.
Environ 2 femmes sur 10 000 n’utilisant pas de CHC et n’étant pas enceintes souffrent d’une TEV au cours d’une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels de chaque femme (voir ci-dessous).
Sur la base des données épidémiologiques disponibles, on estime que 8 à 11 femmes sur 10 000 utilisant un CHC contenant du diénogest et de l’éthinylestradiol développeront une TEV au cours d’une année; ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10 000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.
Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant une grossesse ou la période du postpartum. Les TEV ont une issue fatale dans 1 à 2 % des cas.

Extrêmement rarement, des thromboses veineuses ont été rapportées en dehors des membres chez des utilisatrices de CHC, p. ex. des thromboses des veines sinusales ou des thromboses dans les veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut fortement augmenter si l’utilisatrice présente des facteurs de risque supplémentaires, en particulier lorsque plusieurs facteurs sont associés (voir tableau 1). En particulier, lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque, il convient de tenir compte du fait que le risque d’événements thromboemboliques veineux peut être plus élevé que la somme des risques individuels lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en considération. Kelsee est contre-indiqué lorsqu’une femme présente simultanément plusieurs facteurs de risque l’exposant globalement à un risque accru de thrombose veineuse.
Tableau 1: Facteurs de risque de TEV

Remarque: une immobilisation temporaire, comme un voyage en avion d’une durée >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les patientes présentant d’autres facteurs de risque.
Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel des varices et des thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.
Il convient de noter que le risque d’événements thromboemboliques est plus élevé dans la période du postpartum. Certaines données indiquent que le risque de thrombose peut être accru jusqu’à 12 semaines après l’accouchement. Symptômes d’une TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Il faut recommander à la patiente de consulter immédiatement un médecin et d’informer le personnel médical qu’elle prend Kelsee en cas d’apparition d’un ou de plusieurs des symptômes suivants.
·Les symptômes d’une thrombose veineuse profonde peuvent être:
·tuméfaction unilatérale d’une jambe ou le long d’une veine de la jambe;
·sensation de tension ou douleur à une jambe, même si elle n’est ressentie qu’en position debout ou à la marche;
·sensation de chaleur, rougeur ou coloration de la peau de la jambe concernée.
·Les symptômes d’une embolie pulmonaire peuvent être:
·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire; intolérance à l’effort;
·toux d’apparition soudaine, éventuellement accompagnée d’expectorations sanglantes;
·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s’amplifier à la respiration profonde;
·obnubilation marquée, vertiges ou sensation d’angoisse;
·tachycardie ou arythmies.
Certains de ces symptômes (p. ex. essoufflement ou toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être faussement attribués à des affections fréquentes ou de moindre gravité (p. ex. infections des voies respiratoires).
Risque de thromboembolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont en outre montré un lien entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’augmentation du risque d’événements thromboemboliques artériels (tels qu’un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des accidents ischémiques transitoires). Avant de décider de prescrire Kelsee, la patiente doit être informée de ce risque et notamment du fait que d’éventuels facteurs de risque individuels préexistants peuvent encore augmenter ce risque.
Chez les utilisatrices de CHC, on a également observé des cas extrêmement rares de thromboses touchant d’autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
Facteurs de risque de TEA
Le risque d’accident vasculaire cérébral ou d’autres complications thromboemboliques artérielles est plus élevé chez les utilisatrices de CHC, en particulier chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de ces maladies (voir tableau 2). En particulier, lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque, il faut tenir compte du fait que le risque d’événements thromboemboliques artériels peut être plus élevé que la somme des risques individuels lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en considération. Kelsee est contre-indiqué chez les patientes qui présentent un risque élevé de TEA en raison d’un facteur de risque grave ou de la présence de plusieurs facteurs de risque.
Tableau 2: Facteurs de risque de TEA

Symptômes d’une TEA
Il faut recommander à la patiente de consulter immédiatement un médecin et d’informer le personnel médical qu’elle prend Kelsee en cas d’apparition d’un ou de plusieurs des symptômes suivants.
·Les symptômes d’un accident vasculaire cérébral peuvent être:
·insensibilité ou faiblesse subite au niveau du visage, d’un bras ou d’une jambe, surtout d’une moitié du corps;
·confusion soudaine;
·élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;
·troubles visuels subits, d’un ou des deux yeux;
·troubles subits de la marche;
·vertiges;
·troubles de l’équilibre ou de la coordination;
·céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;
·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
·Les symptômes d’un infarctus du myocarde peuvent être:
·douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l’estomac;
·sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement;
·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
·sensation de grande faiblesse, d’angoisse ou essoufflement;
·tachycardie ou arythmies.
·D’autres symptômes d’une obstruction vasculaire peuvent être:
·douleur soudaine, tuméfaction ou légère cyanose d’une extrémité;
·syndrome abdominal aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques, un bilan de la coagulation doit être réalisé par un spécialiste qui demandera, le cas échéant, le dosage de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
Un risque accru de cancer du col de l’utérus a été rapporté lors d’une utilisation au long cours des CHC (> 5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Toutefois, la discussion se poursuit sur l’importance de l’influence d’autres facteurs sur ce résultat, tels qu’une infection par le papillomavirus humain (HPV) (facteur de risque le plus important), la fréquence de la participation au dépistage du col de l’utérus ou le comportement sexuel.
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) d’apparition d’un cancer du sein était légèrement plus élevé chez les femmes utilisant des CHC (RR 1,24). Après l’arrêt du CHC, ce risque diminue continuellement et n’est plus détectable après 10 ans. Le cancer du sein étant rare avant l’âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui utilisent ou ont récemment utilisé un CHC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d’indications sur un lien de causalité. L’augmentation du risque observée peut être due aussi bien à un dépistage plus précoce chez les utilisatrices de CHC qu’aux effets biologiques des CHC ou aux deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant utilisé un CHC que chez celles qui n’avaient jamais utilisé de CHC.
Dans de rares cas, on a observé lors de l’utilisation de principes actifs hormonaux tels que ceux contenus dans Kelsee des modifications hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes, dont les complications possibles incluent des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles. En cas de survenue de fortes douleurs épigastriques, d’hépatomégalie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, il convient d’inclure une tumeur hépatique dans les considérations de diagnostic différentiel.
Troubles dépressifs
Les dépressions ou les humeurs dépressives sont connues pour être des effets indésirables possibles lors de l’utilisation d’hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent déjà se manifester peu après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des éventuels symptômes de troubles dépressifs. Il leur est vivement conseillé de consulter immédiatement un médecin si elles remarquent des sautes d’humeur ou d’autres symptômes dépressifs lors de l’utilisation du contraceptif.
Les utilisatrices ayant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l’utilisation de Kelsee, la prise du médicament doit être arrêtée.
Autres mesures de précaution
Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l’efficacité contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie (en particulier familiale), l’utilisation de CHC peut entraîner un risque accru de pancréatite.
Bien qu’une légère augmentation de la pression artérielle ait été relativement souvent signalée lors de l’utilisation d’un CHC, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si une augmentation cliniquement significative de la pression artérielle est décelée (par des mesures répétées) lors de l’utilisation d’un CHC, celui-ci doit être arrêté. Dans le cas où l’indication semble justifiée, la réutilisation d’un CHC peut être envisagée lorsque les valeurs de la pression artérielle (sous traitement) se sont normalisées.
Une réduction de la tolérance au glucose a été rapportée lors de l’utilisation de CHC. Les femmes diabétiques et celles présentant une tolérance réduite au glucose doivent donc être attentivement surveillées pendant l’utilisation d’un CHC, en particulier pendant les premiers mois. Cependant, il n’a généralement pas été nécessaire d’adapter le traitement antidiabétique.
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer l’arrêt du CHC jusqu’à ce que les paramètres hépatiques se soient normalisés.
En cas de réapparition d’un ictère cholestatique survenu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d’’une utilisation antérieure d’hormones stéroïdiennes sexuelles, les CHC doivent être arrêtés.
Chez les patientes atteintes d’hépatite C utilisant simultanément un CHC contenant de l’éthinylestradiol, une augmentation des ALAT (y compris des cas d’augmentation de plus de 5 fois et dans des cas isolés, de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale) a été observée significativement plus souvent lors de l’utilisation de l’association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir pour traiter les infections à VHC, que chez les patientes traitées uniquement avec les principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des augmentations similaires des ALAT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les associations glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Kelsee doit donc être arrêté avant de commencer un traitement par ces associations de principes actifs. À condition que les paramètres hépatiques soient normaux, la prise de Kelsee peut être reprise au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines après l’arrêt des associations ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Il convient toutefois de noter que si l’intervalle est inférieur à 4 semaines, l’efficacité du CHC peut encore être compromise en raison des propriétés inductrices des enzymes du ritonavir et qu’il convient donc d’utiliser en plus une méthode barrière (voir «Interactions/inducteurs enzymatiques»). Ce dernier point est particulièrement important lorsque l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisée avec la ribavirine, un principe actif potentiellement tératogène.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Une cholélithiase et d’autres maladies de la vésicule biliaire (p. ex. une cholécystite) ont été rapportées en relation avec l’utilisation de contraceptifs hormonaux.
Chez les femmes souffrant d’angiœdème héréditaire et/ou acquis, l’administration d’œstrogènes exogènes peut induire ou renforcer les symptômes de l’angiœdème.
Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou pendant l’utilisation d’un CHC, mais les données disponibles ne permettent pas de conclure clairement à un lien de causalité avec l’utilisation d’un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux systémique; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; pemphigoïde de la grossesse; perte auditive liée à une otosclérose. L’utilisation de CHC a également été associée à l’apparition d’une entérite régionale (maladie de Crohn) et d’une colite ulcéreuse.
Chez les femmes prédisposées, l’utilisation de CHC peut parfois provoquer un chloasma qui est encore accentué par une exposition intense au soleil. Les femmes qui y sont sujettes ne devraient donc pas s’exposer à de forts rayonnements UV.
L’efficacité et la sécurité de Kelsee ont été étudiées dans trois études de phase III au total, dont deux en Europe et une aux États-Unis (voir «Propriétés/Effets»). Dans l’étude américaine, contrairement aux études européennes, une proportion importante de participantes présentait une obésité (c.-à-d. un IMC > 30 kg/m2). Dans ce contexte, l’indice de Pearl était plus élevé chez les participantes obèses que chez les femmes dont l’IMC était ≤ 30 kg/m2. Inversement, l’incidence des événements thromboemboliques veineux (voir «Effets indésirables») était plus élevée chez les participantes obèses que chez les femmes de poids normal. On ne sait pas dans quelle mesure il s’agissait de différences fortuites. Il est toutefois recommandé de tenir compte de ces résultats lors de la prescription de la préparation aux femmes obèses.
Il faut informer les patientes que les CHC n’offrent aucune protection contre les infections à VIH (SIDA) ou contre d’autres maladies sexuellement transmissibles.
Il est prouvé que la prise régulière d’acide folique avant et pendant la grossesse contribue à la prévention des anomalies du tube neural (spina bifida, anencéphalie). C’est pourquoi, à l’arrêt de la contraception hormonale, il est recommandé à toutes les femmes qui souhaitent ou pourraient tomber enceintes de prendre en continu 0,4 mg d’acide folique par jour (p. ex. sous la forme d’une préparation multivitaminée), en plus d’une alimentation riche en acide folique.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Kelsee, comprimés à libération prolongée, contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Afin d’identifier les éventuelles interactions, il convient de consulter également l’information professionnelle des médicaments administrés simultanément.
Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
Inducteurs enzymatiques
Les interactions entre les contraceptifs hormonaux et les médicaments induisant les enzymes microsomales et susceptibles ainsi d’augmenter la clairance des hormones sexuelles peuvent entraîner une diminution de l’efficacité contraceptive ainsi que des saignements intermenstruels. C’est le cas p. ex. des barbituriques, du bosentan, de la carbamazépine, du felbamate, du modafinil, de l’oxcarbazépine, de la phénytoïne, de la primidone, de la rifabutine, de la rifampicine et du topiramate ainsi que des médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours. L’induction enzymatique maximale est en général atteinte après 2 à 3 semaines et peut persister jusqu’à 4 semaines ou plus après l’arrêt de ces médicaments.
Les femmes traitées à court terme par l’un de ces médicaments doivent utiliser temporairement une méthode de contraception non hormonale en plus du CHC ou choisir un autre type de contraception. La méthode barrière doit être utilisée pendant l’utilisation concomitante des médicaments et pendant encore 28 jours après l’arrêt du traitement. Si l’utilisation simultanée d’un inducteur enzymatique se poursuit au-delà du dernier comprimé contenant les principes actifs de la plaquette actuelle de Kelsee, il faut commencer la plaquette suivante immédiatement après la prise du dernier comprimé contenant les principes actifs, c.-à-d. en omettant les 4 comprimés placebos.
En cas de traitement à long terme par des médicaments qui entraînent une induction enzymatique hépatique, il convient d’utiliser d’autres méthodes contraceptives.
En outre, on sait que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent entraîner une diminution ou une augmentation des concentrations plasmatiques d’œstrogènes ou de progestatifs. Dans certains cas, ces modifications peuvent être cliniquement significatives. C’est notamment le cas du cobicistat, un inhibiteur du CYP3A utilisé comme booster.
En particulier, les inhibiteurs des protéases tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations) sont certes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, mais ils peuvent présenter des propriétés d’induction enzymatique en cas d’utilisation simultanée avec des hormones stéroïdiennes et réduire ainsi les taux plasmatiques d’œstrogènes et de progestatifs.
Inhibiteurs enzymatiques
Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (p. ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques de la classe des macrolides (clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques d’œstrogènes et/ou de progestatifs et accroître ainsi la survenue des effets indésirables.
Des doses d’étoricoxib comprises entre 60 et 120 mg/jour ont multiplié par un facteur 1,4 à 1,6 les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol en cas de prise simultanée d’un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol. La pertinence clinique de ces modifications n’est pas connue.
Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’atorvastatine et la rosuvastatine, peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles (augmentation d’environ 20 à 30% de l’AUC de chacune des composantes œstrogénique et progestative) et accroître ainsi, dans certaines circonstances, la survenue d’effets indésirables.
Interférence avec la circulation entéro-hépatique
Aucune interaction pharmacocinétique n’est à escompter lors de l’administration concomitante à court terme (jusqu’à 10 jours) d’antibiotiques n’interagissant pas avec le système enzymatique du CYP3A4. Il faut avertir la patiente que dans certains cas, la maladie sous-jacente (p. ex. maladies sexuellement transmissibles) contre laquelle l’antibiotique est utilisé peut nécessiter l’utilisation supplémentaire d’une méthode barrière.
On ne dispose pas de données suffisantes concernant les interactions possibles lors d’une comédication à long terme avec des antibiotiques (p. ex. en cas d’ostéomyélite ou de borréliose). C’est pourquoi, dans ces cas, si une grossesse a été exclue avec certitude, il est recommandé d’utiliser une méthode barrière supplémentaire pendant le traitement antibiotique et pendant les 7 premiers jours suivant l’arrêt de l’antibiotique.
Si le traitement antibiotique provoque des diarrhées et/ou des vomissements, il convient en outre de suivre les indications du paragraphe «Conduite à tenir en cas de troubles gastrointestinaux» dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Les contraceptifs hormonaux peuvent également influencer la pharmacocinétique de certains autres médicaments par différents mécanismes d’interaction. Ils peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou induire la conjugaison hépatique, surtout la glucuronidation. Les concentrations plasmatiques et tissulaires d’autres médicaments peuvent alors soit augmenter (ciclosporine p. ex.), soit baisser (lamotrigine p. ex., cf. ci-dessous). En outre, l’effet pharmacologique de certaines substances des familles médicamenteuses suivantes peut être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains β-bloquants, corticostéroïdes et anticoagulants oraux. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas cliniquement significatives dans tous les cas.
In vitro , l’éthinylestradiol a entraîné une inhibition du CYP1A1, du CYP1A2, du CYP2C19, du CYP3A4/5 et du CYP2C8. Dans les études cliniques, l’utilisation d’un contraceptif contenant de l’éthinylestradiol a entraîné une augmentation modérée (p. ex. mélatonine et tizanidine) ou faible (p. ex. théophylline) des concentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2, ainsi qu’une augmentation faible ou inexistante de l’exposition des substrats du CYP3A4 (p. ex. midazolam).
Lamotrigine
Une étude d’interactions menée avec l’antiépileptique lamotrigine et un contraceptif oral combiné (0,030 mg d’éthinylestradiol/0,15 mg de lévonorgestrel) a révélé une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine due à l’induction de la glucuronidation et, par conséquent, une baisse significative du taux plasmatique de lamotrigine, lors de l’administration simultanée de ces médicaments. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut être associée à une réduction du contrôle des crises. On ignore dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d’autres contraceptifs combinés contenant un autre composant progestatif et/ou une autre dose d’œstrogène. Il est toutefois probable que ces préparations présentent un potentiel d’interactions comparable.
Lorsqu’une patiente prenant de la lamotrigine débute un traitement par Kelsee, un ajustement de la dose de lamotrigine peut s’avérer nécessaire et il convient de surveiller étroitement la concentration de lamotrigine au début du traitement. Il faut notamment veiller à l’éventualité d’une forte augmentation du taux de lamotrigine (le cas échéant dans un intervalle toxique) à l’arrêt du contraceptif hormonal.
Interactions au mécanisme inconnu
Dans les études cliniques, l’utilisation simultanée de CHC contenant de l’éthinylestradiol et de l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir a entraîné une augmentation significativement plus fréquente des ALAT (y compris des cas d’augmentation de plus de cinq fois et dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) que chez les patientes traitées uniquement avec les principes actifs antiviraux. Des augmentations similaires des ALAT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les associations glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Kelsee doit donc être arrêté avant de commencer un traitement par une telle association antivirale (voir aussi «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Le médicament n’est pas indiqué pendant la grossesse. Il convient d’exclure toute grossesse avant le début de la prise du médicament. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de la prise, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin doit être consulté.
Des études expérimentales chez l’animal suggèrent des risques pour le fœtus (voir «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n’ont toutefois pas fourni de signes évidents d’effet embryotoxique ou tératogène en cas d’administration accidentelle d’associations œstrogéno-progestatives pendant la grossesse.
Allaitement
Le médicament ne doit pas être pris pendant l’allaitement, car la production de lait peut être réduite et la qualité du lait modifiée, et de faibles concentrations de principes actifs peuvent être mesurées dans le lait. Des méthodes contraceptives non hormonales doivent si possible être utilisées jusqu’au sevrage complet de l’enfant.
Concernant le risque d’événements thromboemboliques chez la mère pendant le postpartum, voir «Mises en garde et précautions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer l’influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines. Aucun effet sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines n’a été observé jusqu’ici chez les utilisatrices de CHC.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves en rapport avec la prise des CHC sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir cette rubrique). Les effets indésirables graves sont notamment les thromboembolies artérielles et veineuses.
La sécurité de Kelsee, comprimés à libération prolongée, a été évaluée dans trois études de phase III, dans lesquelles n = 2595 femmes au total ont été exposées à la préparation. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les métrorragies (8,6%), les douleurs mammaires (5,1%), la dysménorrhée (3,5%) et les céphalées (3,4%).
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit: fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnel (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), fréquence inconnue (étant donné qu’il s’agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
Infections et infestations
Fréquent: infections vaginales (comme infection fongique vulvovaginale, candidose vulvovaginale, colpite bactérienne).
Occasionnel: infections des voies urinaires.
Rare: herpès génital.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rare: adénofibrome du sein.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: augmentation des D-dimères de la fibrine, leucopénie.
Affections du système immunitaire
Rare: angiœdème (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Affections endocriniennes
Occasionnel: hypothyroïdie
Rare: hyperthyroïdie, augmentation de la prolactine.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: prise de poids, élévation de la TSH, hypertriglycéridémie
Occasionnel: appétit modifié (aussi bien réduction qu’augmentation de l’appétit), hypercholestérolémie, hyperglycémie, perte de poids.
Rare: dyslipidémie, rétention liquidienne.
Affections psychiatriques
Fréquent: diminution de la libido / perte de libido, troubles de l’humeur.
Occasionnel: changements d’humeur / dysphorie, humeur dépressive, dépression, anxiété, labilité émotionnelle, troubles affectifs, irritabilité, nervosité, instabilité psychomotrice, autres troubles psychiques (comme les attaques de panique).
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Occasionnel: migraine, vertiges, troubles du sommeil, somnolence.
Rare: hypoesthésies, paresthésies, dysgueusie.
Affections oculaires
Rare: défauts visuels.
Affections cardiaques et vasculaires
Occasionnel: hypertension, thrombose veineuse profonde (voir également «Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires» ci-dessous).
Rare: embolie pulmonaire, palpitations, variations de la pression artérielle, bouffées de chaleur, événements thromboemboliques artériels (p. ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde), varices.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, douleurs abdominales.
Occasionnel: abdomen distendu, vomissements, diarrhée.
Rare: flatulence, constipation, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, GGT).
Rare: augmentation de la LDH.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: acné.
Occasionnel: alopécie, prurit, dermatite, rash cutané, hyperhidrose.
Rare: peau sèche, chloasma, urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: douleurs dans les membres, augmentation de la créatine phosphokinase.
Rare: arthralgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: dysurie, leucocyturie, hématurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: métrorragies, douleurs mammaires, dysménorrhée.
Occasionnel: troubles menstruels (tels qu’oligoménorrhée, règles irrégulières, ménorragie, polyménorrhée), aménorrhée, saignements vaginaux, sécheresse vulvovaginale, kyste ovarien, douleurs pelviennes, augmentation de la taille des seins, dysplasie cervicale, prurit vulvovaginal, écoulement vaginal, sensibilité des seins, dyspareunie, inflammation vulvovaginale.
Rare: hyperplasie de l’endomètre, autres troubles génitaux.
Troubles généraux
Occasionnel: œdèmes périphériques, fatigue, sueurs nocturnes.
Rare: œdèmes généralisés.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés sous d’autres CHC contenant du diénogest:
Réactions d’hypersensibilité, agressivité, sécheresse oculaire, tachycardie, hypotension, thrombophlébite, séborrhée, hirsutisme, érythème noueux, érythème polymorphe, myalgies ou crampes musculaires, galactorrhée, douleurs thoraciques et augmentation de la taille des myomes.
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Un risque accru d’événements thromboemboliques est connu pour les contraceptifs hormonaux combinés (voir «Mises en garde et précautions»). Dans les 3 études de phase III au total (2 études pivots en Europe et une autre étude aux États-Unis), 8 cas d’événements thromboemboliques veineux (TEV) ont été observés lors de l’utilisation de Kelsee, dont 5 embolies pulmonaires (avec ou sans preuve de thrombose veineuse profonde de la jambe) et 3 thromboses veineuses profondes de la jambe. Dans un de ces cas, au total 3 facteurs de risque de TEV étaient présents, de sorte qu’aucun CHC n’aurait dû être utilisé conformément aux «Contreindications». Dans 6 autres cas, 1 facteur de risque supplémentaire était présent (âge > 35 ans, obésité, PAI-1 élevé en présence d’antécédents familiaux de TEV). Dans le 8e cas, aucun facteur de risque autre que le CHC n’était identifiable.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose pas de rapports mentionnant des conséquences sévères suite à un surdosage. Les symptômes susceptibles de survenir lors de la prise d’un surdosage sont: nausées, vomissements et saignements vaginaux. Ces derniers peuvent également survenir chez les jeunes filles avant la ménarche suite à une prise accidentelle du produit.
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Un traitement symptomatique est éventuellement requis.

Propriétés/Effets

Code ATC
G03AA16
Mécanisme d’action
La composante progestative contenue dans Kelsee est le diénogest, un dérivé de la noréthistérone doté d’une activité anti-androgénique partielle. Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone dans l’utérus humain avec seulement 10% de l’affinité relative de la progestérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne présente pas de propriétés androgéniques, glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes significatives in vivo.
Comme pour tous les CHC, l’effet contraceptif de Kelsee repose sur différents facteurs, dont les plus importants sont l’inhibition de l’ovulation et la modification des sécrétions cervicales. En outre, l’endomètre offre des conditions défavorables à la nidation en raison des modifications morphologiques et enzymatiques. Par ailleurs, les modifications hormonales induites par le CHC entraînent des cycles plus réguliers et des saignements moins abondants.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d’action».
Efficacité clinique
L’efficacité contraceptive de Kelsee, comprimés à libération prolongée, a été évaluée dans deux études multicentriques de phase III menées en Europe chez un total de n = 1576 femmes en âge de procréer sur une période de 9 à 13 cycles. Les valeurs suivantes de l’indice de Pearl ont été calculées sur les données regroupées de ces deux études:
Groupe d’âge des 18-35 ans:
Échec de la méthode et erreurs d’utilisation: 0,3 (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% 0,94)
Échec de la méthode exclusivement: 0,4 (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% 1,46)
Groupe d’âge des 18-45 ans:
Échec de la méthode et erreurs d’utilisation: 0,2 (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% 0,64)
Échec de la méthode exclusivement: 0,3 (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% 1,17)
Les données disponibles à ce jour ne permettent pas de se prononcer définitivement sur l’efficacité de Kelsee comprimés à libération prolongée chez les utilisatrices ayant un IMC > 30 kg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

Diénogest
Absorption
Le diénogest administré par voie orale est absorbé rapidement et presque entièrement. Des concentrations sériques maximales de 39 ng/ml sont atteintes dans un délai d’environ 4 heures après administration orale d’une dose unique.
Distribution
10% du diénogest circulant sont présents sous forme libre et environ 90% sont liés de manière non spécifique à l’albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques SHBG et CBG. Le volume de distribution apparent du diénogest se situe entre 37 et 45 l.
Métabolisme
Le diénogest est presque entièrement métabolisé par les voies métaboliques connues pour les stéroïdes (hydroxylation principalement par le CYP3A4 et conjugaison), avec la formation de métabolites n’ayant généralement pas d’activité endocrine. Les métabolites sont éliminés très rapidement, de telle sorte que la fraction plasmatique principale est composée de diénogest inchangé.
Élimination
Les concentrations sériques du diénogest diminuent selon une demi-vie comprise entre 5 et 10 heures. Seul près de 1% du principe actif est éliminé par voie rénale sous forme inchangée. Les métabolites sont éliminés dans un rapport urine:selles d’environ 3:1. La clairance apparente après une dose unique (Cl/F) se monte à 3,6 l/h. La demi-vie d’élimination des métabolites est d’environ 14,4 heures.
Conditions à l’état d’équilibre
La pharmacocinétique du diénogest n’est pas influencée par les taux de SHBG. En cas de prise quotidienne, les taux sériques sont multipliés par un facteur 1,5 avant d’atteindre l’état d’équilibre vers le 4e jour.
Éthinylestradiol
Absorption
L’estradiol est absorbé rapidement et complètement après administration orale. Des concentrations sériques maximales de 32,4 pg/ml sont atteintes après 4,5 heures. En raison d’un effet de premier passage prononcé dans la paroi intestinale et le foie, la biodisponibilité absolue est de 40-60% et présente une variabilité interindividuelle considérable.
Distribution
L’éthinylestradiol est lié très fortement, mais de manière non spécifique, à l’albumine sérique (env. 99%) et induit une augmentation de la concentration sérique de la SHBG. Le volume de distribution apparent pour une dose orale de 0,03 mg après administration unique est de 625,3 ± 228,7litres.
Métabolisme
L’éthinylestradiol subit un métabolisme présystémique aussi bien dans la muqueuse de l’intestin grêle que dans le foie. Il est conjugué dans la muqueuse de l’intestin grêle et est dégradé dans le foie par un métabolisme de phase I (métabolites principaux: 2-hydroxyéthinylestradiol et 2-méthoxyéthinylestradiol) et une conjugaison. Le CYP3A4 participe au métabolisme. L’éthinylestradiol et ses métabolites oxydatifs sont principalement conjugués avec des glucuronides et des sulfates.
Élimination
Les taux sériques d’éthinylestradiol diminuent de manière biphasique, avec une demi-vie terminale d’environ une heure respectivement de 10–20 heures. L’éthinylestradiol est entièrement métabolisé, ses métabolites sont éliminés dans un rapport urine:selles d’environ 4:6. La clairance totale est d’environ 2,3-7 ml/min/kg. La demi-vie d’élimination des métabolites est d’environ 1 jour. Ces conjugués subissent un cycle entéro-hépatique.
Conditions à l’état d’équilibre
L’état d’équilibre est atteint dans la première moitié du cycle de traitement, les concentrations sériques d’éthinylestradiol augmentant d’un facteur 2 par rapport à une dose unique.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de Kelsee n’a pas été étudiée chez des patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Le profil de toxicité de l’éthinylestradiol est bien connu. En raison des différences importantes entre les espèces, la valeur prédictive des résultats enregistrés avec les œstrogènes dans le cadre de l’expérimentation animale est limitée pour l’être humain. Chez l’animal, l’éthinylestradiol a montré, déjà à des doses relativement faibles, un effet létal pour les embryons. Des malformations du tractus urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été notées, toutes espèces confondues. Des études de toxicologie reproductive menées avec le diénogest ont révélé des effets progestatifs typiques, tels qu’une augmentation des pertes pré- et postimplantatoires, un prolongement de la gestation et une mortalité néonatale accrue. De hautes doses de diénogest pendant la dernière phase de la gestation ou de la lactation ont porté atteinte à la fertilité de la descendance.
Les données recueillies dans le cadre d’études précliniques effectuées sur la toxicité générale, la génotoxicité et la carcinogénicité après administration répétée de diénogest n’ont révélé aucun risque pour l’être humain qui n’est pas déjà mentionné dans d’autres rubriques de cette information professionnelle (p. ex. influence sur la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants dans les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ou «Effets indésirables») et valables pour la prise des CHC en général. Éventuellement des tumeurs spécifiques aux rongeurs, y compris des lymphomes malins, des adénomes/carcinomes de l’hypophyse, des adénomes des glandes surrénales ou des phéochromocytomes, des adénomes folliculaires de la thyroïde et des adénomes de l’utérus ont été observés après une administration à long terme de diénogest et/ou d’éthinylestradiol. L’administration à très long terme d’éthinylestradiol (au-delà de 10 ans) a conduit chez des singes femelles à une augmentation significative du poids de l’hypophyse et de l’utérus, à une diminution du poids des ovaires ainsi qu’à des anomalies de la macula. L’incidence et la sévérité de ces dernières anomalies étaient plus importantes chez les animaux traités par éthinylestradiol et elles ressemblaient aux glandes observées chez les personnes âgées.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les stéroïdes contraceptifs peuvent perturber les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines (transporteuses), la protéine de transport des corticostéroïdes et les fractions lipidiques ou lipoprotéiniques par exemple, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Ces modifications se situent généralement dans les limites de la normale.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement, en particulier pour le milieu aquatique. Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets issus de ces produits conformément aux dispositions locales.

Numéro d’autorisation

69616 (Swissmedic).

Présentation

1 plaquette de 24 comprimés à libération prolongée + 4 comprimés pelliculés.
3 plaquettes de 24 comprimés à libération prolongée + 4 comprimés pelliculés.
6 plaquettes de 24 comprimés à libération prolongée + 4 comprimés pelliculés.
Chaque plaquette thermoformée contient 24 comprimés blancs contenant 2,00 mg de diénogest et 0,02 mg d’éthinylestradiol et 4 comprimés placebos verts.

Titulaire de l’autorisation

Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates/GE.

Mise à jour de l’information

Mars 2025
ch-fi-kelseefr-v01.0