Mises en garde et précautions

L’utilisation d’un CHC augmente le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et de thromboembolie artérielle (TEA) par rapport à l’absence d’utilisation. Les mises en garde et précautions décrites ci-dessous doivent être prises en compte avant toute prescription (voir «Risque de thromboembolie veineuse [TEV]» et «Risque de thromboembolie artérielle [TEA]»). Il est important d’informer la patiente sur les événements thromboemboliques veineux et artériels, en particulier sur les symptômes possibles des TEV et des TEA et sur les facteurs de risque vasculaire connus, ainsi que sur ce qu’il convient de faire en cas de thrombose présumée (voir «Symptômes d’une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d’une TEA»).
Le bénéfice de l’utilisation d’un CHC tel que Kelsee doit être mis en balance avec les affections/risques cités ci-dessous – en tenant compte de la gravité de chaque facteur particulier ou de leur association – et doit être discuté avec chaque patiente avant de décider de la prise de Kelsee (voir aussi «Contreindications»). La patiente doit en outre être invitée à lire attentivement la notice d’emballage et à suivre les conseils qui y sont donnés.
Examen médical
Avant l’instauration ou la reprise de l’utilisation d’un CHC tel que Kelsee, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu’à un examen général et gynécologique approfondi en tenant compte des «Contreindications» et des «Mises en garde et précautions», afin de dépister des affections nécessitant un traitement ainsi que leurs facteurs de risque, et de pouvoir exclure l’éventualité d’une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l’abdomen et des organes pelviens (avec frottis cytologique du col) et des examens de laboratoire appropriés.
Pendant l’utilisation du CHC, ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers, en adaptant le type et la fréquence à chaque utilisatrice, et doivent se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d’obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p. ex. un accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p. ex. antécédents familiaux de thromboses veineuses ou artérielles, voir «Facteurs de risque de TVE» et «Facteurs de risque de TEA») doivent à nouveau être recherchés lors de ces contrôles, car ils peuvent apparaître pour la première fois pendant l’utilisation d’un CHC.
Motifs imposant l’arrêt immédiat de la préparation
L’utilisatrice doit être informée qu’en cas de survenue de l’une des contre-indications mentionnées ci-dessus ou de l’une des situations suivantes, elle doit consulter au plus vite un médecin qui décidera de la poursuite ou de l’arrêt de l’utilisation du CHC:
·première apparition ou exacerbation de maux de tête de type migraineux ou survenue plus fréquente de maux de tête d’une intensité inhabituelle;
·troubles visuels, auditifs ou de l’élocution ou autres troubles de la perception apparaissant soudainement;
·premiers signes d’événements thromboemboliques (voir «Symptômes d’une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d’une TEA»);
·4 semaines au moins avant une intervention chirurgicale programmée et pendant une immobilisation (p. ex. après un accident ou une opération);
·augmentation cliniquement significative de la pression artérielle (lors de mesures répétées);
·apparition d’un ictère, d’une hépatite ou d’un prurit généralisé;
·fortes douleurs épigastriques ou hépatomégalie;
·états dépressifs sévères;
·grossesse existante ou présumée.
Risque de thromboembolie veineuse (TEV)
L’utilisation de tout CHC augmente le risque de TEV par rapport à la non-utilisation. Les médicaments contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. D’autres CHC, comme Kelsee, peuvent présenter un risque jusqu’à deux fois plus élevé.
La décision d’utiliser le médicament ne doit être prise qu’après un entretien avec la patiente, au cours duquel il faut s’assurer qu’elle comprend les points suivants:
·Le risque de TEV associé à la prise de Kelsee.
·Comment ses facteurs de risque individuels préexistants influencent-ils ce risque?
·Risque de TEV le plus élevé au cours de la toute première année d’utilisation (en particulier pendant les 3premiers mois).
·Les données disponibles indiquent que ce risque est accru aussi bien lors de la première utilisation d’un CHC que lors de la réutilisation du même ou d’un autre CHC (après un intervalle d’au moins 4 semaines ou plus sans utilisation).
·Kelsee est un médicament. En cas d’accident ou d’intervention chirurgicale, l’utilisatrice doit informer les médecins traitants qu’elle prend Kelsee.
Environ 2 femmes sur 10 000 n’utilisant pas de CHC et n’étant pas enceintes souffrent d’une TEV au cours d’une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels de chaque femme (voir ci-dessous).
Sur la base des données épidémiologiques disponibles, on estime que 8 à 11 femmes sur 10 000 utilisant un CHC contenant du diénogest et de l’éthinylestradiol développeront une TEV au cours d’une année; ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10 000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.
Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant une grossesse ou la période du postpartum. Les TEV ont une issue fatale dans 1 à 2 % des cas.

Extrêmement rarement, des thromboses veineuses ont été rapportées en dehors des membres chez des utilisatrices de CHC, p. ex. des thromboses des veines sinusales ou des thromboses dans les veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut fortement augmenter si l’utilisatrice présente des facteurs de risque supplémentaires, en particulier lorsque plusieurs facteurs sont associés (voir tableau 1). En particulier, lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque, il convient de tenir compte du fait que le risque d’événements thromboemboliques veineux peut être plus élevé que la somme des risques individuels lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en considération. Kelsee est contre-indiqué lorsqu’une femme présente simultanément plusieurs facteurs de risque l’exposant globalement à un risque accru de thrombose veineuse.
Tableau 1: Facteurs de risque de TEV

Remarque: une immobilisation temporaire, comme un voyage en avion d’une durée >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les patientes présentant d’autres facteurs de risque.
Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel des varices et des thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.
Il convient de noter que le risque d’événements thromboemboliques est plus élevé dans la période du postpartum. Certaines données indiquent que le risque de thrombose peut être accru jusqu’à 12 semaines après l’accouchement. Symptômes d’une TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Il faut recommander à la patiente de consulter immédiatement un médecin et d’informer le personnel médical qu’elle prend Kelsee en cas d’apparition d’un ou de plusieurs des symptômes suivants.
·Les symptômes d’une thrombose veineuse profonde peuvent être:
·tuméfaction unilatérale d’une jambe ou le long d’une veine de la jambe;
·sensation de tension ou douleur à une jambe, même si elle n’est ressentie qu’en position debout ou à la marche;
·sensation de chaleur, rougeur ou coloration de la peau de la jambe concernée.
·Les symptômes d’une embolie pulmonaire peuvent être:
·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire; intolérance à l’effort;
·toux d’apparition soudaine, éventuellement accompagnée d’expectorations sanglantes;
·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s’amplifier à la respiration profonde;
·obnubilation marquée, vertiges ou sensation d’angoisse;
·tachycardie ou arythmies.
Certains de ces symptômes (p. ex. essoufflement ou toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être faussement attribués à des affections fréquentes ou de moindre gravité (p. ex. infections des voies respiratoires).
Risque de thromboembolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont en outre montré un lien entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’augmentation du risque d’événements thromboemboliques artériels (tels qu’un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des accidents ischémiques transitoires). Avant de décider de prescrire Kelsee, la patiente doit être informée de ce risque et notamment du fait que d’éventuels facteurs de risque individuels préexistants peuvent encore augmenter ce risque.
Chez les utilisatrices de CHC, on a également observé des cas extrêmement rares de thromboses touchant d’autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
Facteurs de risque de TEA
Le risque d’accident vasculaire cérébral ou d’autres complications thromboemboliques artérielles est plus élevé chez les utilisatrices de CHC, en particulier chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de ces maladies (voir tableau 2). En particulier, lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque, il faut tenir compte du fait que le risque d’événements thromboemboliques artériels peut être plus élevé que la somme des risques individuels lorsque plusieurs facteurs de risque sont associés. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en considération. Kelsee est contre-indiqué chez les patientes qui présentent un risque élevé de TEA en raison d’un facteur de risque grave ou de la présence de plusieurs facteurs de risque.
Tableau 2: Facteurs de risque de TEA

Symptômes d’une TEA
Il faut recommander à la patiente de consulter immédiatement un médecin et d’informer le personnel médical qu’elle prend Kelsee en cas d’apparition d’un ou de plusieurs des symptômes suivants.
·Les symptômes d’un accident vasculaire cérébral peuvent être:
·insensibilité ou faiblesse subite au niveau du visage, d’un bras ou d’une jambe, surtout d’une moitié du corps;
·confusion soudaine;
·élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;
·troubles visuels subits, d’un ou des deux yeux;
·troubles subits de la marche;
·vertiges;
·troubles de l’équilibre ou de la coordination;
·céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;
·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
·Les symptômes d’un infarctus du myocarde peuvent être:
·douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l’estomac;
·sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement;
·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
·sensation de grande faiblesse, d’angoisse ou essoufflement;
·tachycardie ou arythmies.
·D’autres symptômes d’une obstruction vasculaire peuvent être:
·douleur soudaine, tuméfaction ou légère cyanose d’une extrémité;
·syndrome abdominal aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques, un bilan de la coagulation doit être réalisé par un spécialiste qui demandera, le cas échéant, le dosage de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
Un risque accru de cancer du col de l’utérus a été rapporté lors d’une utilisation au long cours des CHC (> 5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Toutefois, la discussion se poursuit sur l’importance de l’influence d’autres facteurs sur ce résultat, tels qu’une infection par le papillomavirus humain (HPV) (facteur de risque le plus important), la fréquence de la participation au dépistage du col de l’utérus ou le comportement sexuel.
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) d’apparition d’un cancer du sein était légèrement plus élevé chez les femmes utilisant des CHC (RR 1,24). Après l’arrêt du CHC, ce risque diminue continuellement et n’est plus détectable après 10 ans. Le cancer du sein étant rare avant l’âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui utilisent ou ont récemment utilisé un CHC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d’indications sur un lien de causalité. L’augmentation du risque observée peut être due aussi bien à un dépistage plus précoce chez les utilisatrices de CHC qu’aux effets biologiques des CHC ou aux deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant utilisé un CHC que chez celles qui n’avaient jamais utilisé de CHC.
Dans de rares cas, on a observé lors de l’utilisation de principes actifs hormonaux tels que ceux contenus dans Kelsee des modifications hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes, dont les complications possibles incluent des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles. En cas de survenue de fortes douleurs épigastriques, d’hépatomégalie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, il convient d’inclure une tumeur hépatique dans les considérations de diagnostic différentiel.
Troubles dépressifs
Les dépressions ou les humeurs dépressives sont connues pour être des effets indésirables possibles lors de l’utilisation d’hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent déjà se manifester peu après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des éventuels symptômes de troubles dépressifs. Il leur est vivement conseillé de consulter immédiatement un médecin si elles remarquent des sautes d’humeur ou d’autres symptômes dépressifs lors de l’utilisation du contraceptif.
Les utilisatrices ayant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l’utilisation de Kelsee, la prise du médicament doit être arrêtée.
Autres mesures de précaution
Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l’efficacité contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie (en particulier familiale), l’utilisation de CHC peut entraîner un risque accru de pancréatite.
Bien qu’une légère augmentation de la pression artérielle ait été relativement souvent signalée lors de l’utilisation d’un CHC, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si une augmentation cliniquement significative de la pression artérielle est décelée (par des mesures répétées) lors de l’utilisation d’un CHC, celui-ci doit être arrêté. Dans le cas où l’indication semble justifiée, la réutilisation d’un CHC peut être envisagée lorsque les valeurs de la pression artérielle (sous traitement) se sont normalisées.
Une réduction de la tolérance au glucose a été rapportée lors de l’utilisation de CHC. Les femmes diabétiques et celles présentant une tolérance réduite au glucose doivent donc être attentivement surveillées pendant l’utilisation d’un CHC, en particulier pendant les premiers mois. Cependant, il n’a généralement pas été nécessaire d’adapter le traitement antidiabétique.
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer l’arrêt du CHC jusqu’à ce que les paramètres hépatiques se soient normalisés.
En cas de réapparition d’un ictère cholestatique survenu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d’’une utilisation antérieure d’hormones stéroïdiennes sexuelles, les CHC doivent être arrêtés.
Chez les patientes atteintes d’hépatite C utilisant simultanément un CHC contenant de l’éthinylestradiol, une augmentation des ALAT (y compris des cas d’augmentation de plus de 5 fois et dans des cas isolés, de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale) a été observée significativement plus souvent lors de l’utilisation de l’association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir pour traiter les infections à VHC, que chez les patientes traitées uniquement avec les principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des augmentations similaires des ALAT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les associations glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Kelsee doit donc être arrêté avant de commencer un traitement par ces associations de principes actifs. À condition que les paramètres hépatiques soient normaux, la prise de Kelsee peut être reprise au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines après l’arrêt des associations ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Il convient toutefois de noter que si l’intervalle est inférieur à 4 semaines, l’efficacité du CHC peut encore être compromise en raison des propriétés inductrices des enzymes du ritonavir et qu’il convient donc d’utiliser en plus une méthode barrière (voir «Interactions/inducteurs enzymatiques»). Ce dernier point est particulièrement important lorsque l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisée avec la ribavirine, un principe actif potentiellement tératogène.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Une cholélithiase et d’autres maladies de la vésicule biliaire (p. ex. une cholécystite) ont été rapportées en relation avec l’utilisation de contraceptifs hormonaux.
Chez les femmes souffrant d’angiœdème héréditaire et/ou acquis, l’administration d’œstrogènes exogènes peut induire ou renforcer les symptômes de l’angiœdème.
Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou pendant l’utilisation d’un CHC, mais les données disponibles ne permettent pas de conclure clairement à un lien de causalité avec l’utilisation d’un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux systémique; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; pemphigoïde de la grossesse; perte auditive liée à une otosclérose. L’utilisation de CHC a également été associée à l’apparition d’une entérite régionale (maladie de Crohn) et d’une colite ulcéreuse.
Chez les femmes prédisposées, l’utilisation de CHC peut parfois provoquer un chloasma qui est encore accentué par une exposition intense au soleil. Les femmes qui y sont sujettes ne devraient donc pas s’exposer à de forts rayonnements UV.
L’efficacité et la sécurité de Kelsee ont été étudiées dans trois études de phase III au total, dont deux en Europe et une aux États-Unis (voir «Propriétés/Effets»). Dans l’étude américaine, contrairement aux études européennes, une proportion importante de participantes présentait une obésité (c.-à-d. un IMC > 30 kg/m2). Dans ce contexte, l’indice de Pearl était plus élevé chez les participantes obèses que chez les femmes dont l’IMC était ≤ 30 kg/m2. Inversement, l’incidence des événements thromboemboliques veineux (voir «Effets indésirables») était plus élevée chez les participantes obèses que chez les femmes de poids normal. On ne sait pas dans quelle mesure il s’agissait de différences fortuites. Il est toutefois recommandé de tenir compte de ces résultats lors de la prescription de la préparation aux femmes obèses.
Il faut informer les patientes que les CHC n’offrent aucune protection contre les infections à VIH (SIDA) ou contre d’autres maladies sexuellement transmissibles.
Il est prouvé que la prise régulière d’acide folique avant et pendant la grossesse contribue à la prévention des anomalies du tube neural (spina bifida, anencéphalie). C’est pourquoi, à l’arrêt de la contraception hormonale, il est recommandé à toutes les femmes qui souhaitent ou pourraient tomber enceintes de prendre en continu 0,4 mg d’acide folique par jour (p. ex. sous la forme d’une préparation multivitaminée), en plus d’une alimentation riche en acide folique.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Kelsee, comprimés à libération prolongée, contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.