Composition

Principes actifs
Céfépime sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté
Excipients
L-arginine pour le contrôle du pH de la solution reconstituée (env. 707 mg de L-arginine par g de céfépime).

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel atteints d’infections graves provoquées par des germes sensibles
Infections des voies respiratoires inférieures (pneumonie, exacerbation aiguë d’une bronchite chronique);
infections des voies urinaires supérieures (pyélonéphrite) et inférieures;
infections de la peau et des parties molles (pyodermie, abcès, cellulite infectieuse, infections des plaies);
cholécystite, cholangite;
endométrite, salpingite;
septicémie, bactériémie;
fièvre en présence de neutropénie;
péritonite purulente (en association avec le métronidazole).
Il n’y a pas de données sur le traitement des infections du SNC.
Enfants en bas âge à partir de 2 mois et enfants ≤40 kg de poids corporel atteints d’infections graves provoquées par des germes sensibles
Pneumonie;
infections compliquées (y compris pyélonéphrite) et non compliquées des voies urinaires;
infections de la peau et des parties molles;
septicémie;
fièvre en présence de neutropénie;
méningite bactérienne.
Respecter les recommandations officielles concernant l’usage adéquat des antibiotiques, notamment les recommandations visant à prévenir un accroissement de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes et enfants >40 kg de poids corporel
La posologie usuelle est de 2× 1 g par jour (i.v. ou i.m.). Pour les infections graves, la posologie peut être augmentée à 2× 2 g par jour (i.v.) et pour les infections très graves à 3× 2 g (i.v.). Voir schéma posologique cidessous:
Posologie pour les patients présentant une fonction rénale normale:

Enfants en bas âge à partir de 2 mois et enfants ≤40 kg de poids corporel
Posologie: La posologie journalière est de 50 mg/kg de poids corporel (i.v.) toutes les 12 ou 8 h.
Enfants en bas âge de 1 à 2 mois
Les expériences cliniques chez ces patients sont limitées. Bien que ces expériences se basent sur une posologie de 50 mg/kg de poids corporel, on devrait considérer pour les enfants en bas âge de 1 à 2 mois une posologie de 30 mg/kg de poids corporel toutes les 12 ou 8 h. Le traitement doit être surveillé soigneusement.
Remarques pour le traitement des enfants en bas âge et des enfants
La posologie maximale quotidienne pour les enfants ne doit pas dépasser la posologie maximale pour les adultes (2 g toutes les 8 h). Les expériences d’un traitement intramusculaire chez les enfants sont limitées.
Durée du traitement
La durée du traitement est de 7 à 10 jours en général, mais peut être prolongée en cas d’infection compliquée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire, sauf en cas d’insuffisance rénale (voir «Instructions posologiques particulières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Adultes et enfants >40 kg de poids corporel
La céfépime est éliminée presque complètement par voie rénale (filtration glomérulaire). C’est pourquoi, les patients dont la fonction rénale est diminuée (taux de filtration glomérulaire ≤50 ml/min), requièrent une adaptation de la posologie afin de compenser le ralentissement de l’élimination par les reins. Ceci est particulièrement important chez les patients âgés dont la fonction rénale est diminuée. La posologie initiale recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée correspond à celle administrée aux patients avec une fonction rénale normale. Pour déterminer la dose d’entretien appropriée, on devrait faire une évaluation du taux de filtration glomérulaire. Ci-dessous les posologies d’entretien recommandées:

# La clairance de la créatinine peut être déterminée approximativement au moyen de l’équation de Cockcroft.
Patients dialysés
Pendant une hémodialyse d’une durée de 3 h, environ 68% de la quantité totale de céfépime présente dans l’organisme au début est éliminée. Selon un modèle pharmacocinétique, une posologie diminuée est nécessaire pour ces patients:
-1 g de céfépime le 1er jour; ensuite, 500 mg par jour pour toutes les infections, à l’exception de la neutropénie fébrile. En l’occurrence, la dose est de 1 g par jour. Le jour de la dialyse, Céfépime OrPha doit être administré après la fin de la dialyse. Dans la mesure du possible, Céfépime OrPha devrait être administré au même moment chaque jour.
Lors de dialyse péritonéale en continu, la posologie suivante est recommandée:
-1 g de céfépime toutes les 48 h pour les infections graves (septicémie, pneumonie, infections compliquées des voies urinaires, infections de la vésicule biliaire et des voies biliaires);
-2 g de céfépime toutes les 48 h pour les infections très graves (infections de la cavité abdominale, y compris péritonite, traitement empirique de la neutropénie fébrile).
Enfants en bas âge et enfants ≤40 kg de poids corporel
Une adaptation de la posologie devrait être considérée pour les enfants dont la fonction rénale est diminuée. Une posologie de 50 mg/kg de poids corporel pour les enfants en bas âge de plus de 2 mois et les enfants ≤40 kg, et une posologie de 30 mg/kg de poids corporel pour les enfants en bas âge de 1 à 2 mois, sont comparables à une posologie de 2 g de céfépime pour adultes. Les posologies d’entretien suivantes sont recommandées:
Enfants en bas âge et enfants ≤40 kg de PC:

# La clairance de la créatinine peut être déterminée approximativement au moyen de l’équation de Cockcroft.
Enfants en bas âge ≥1 jusqu’à 2 mois:

# La clairance de la créatinine peut être déterminée approximativement au moyen de l’équation de Cockcroft.
Patients âgés
La posologie devrait être choisie avec prudence et la fonction rénale surveillée. Une adaptation de la posologie est recommandée lors d’insuffisance rénale. Voir «Mises en garde et précautions» et «Instructions posologiques particulières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale».
Mode d’administration
Céfépime OrPha doit être administré par voie intraveineuse (i.v.) ou par voie intramusculaire (i.m.) profonde dans une grosse masse musculaire. La posologie et la voie d’administration dépendent des germes, de la sévérité de l’infection, de la fonction rénale et de l’état de santé du patient (voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Céfépime OrPha est contre-indiqué pour le traitement des patients hypersensibles aux céphalosporines, à la L-arginine, aux pénicillines ou aux autres antibiotiques de la classe des bêtalactamines.

Mises en garde et précautions

Encéphalopathie
Il existe un risque d’encéphalopathie (troubles de la conscience accompagnés de confusion, d’hallucinations, de stupeur et de coma), de myoclonie, de convulsions (également avec état de mal épileptique non convulsif) en particulier en cas de surdosage et/ou d’insuffisance rénale, notamment chez le sujet âgé (voir «Mises en garde et précautions / Patients avec insuffisance rénale», «Mises en garde et précautions / Patients âgés», «Surdosage» et «Effets indésirables»).
Réactions d’hypersensibilité
Comme pour tous les antibiotiques de la classe des bêtalactamines, des réactions d’hypersensibilité graves et parfois mortelles (y compris des réactions anaphylactoïdes et des réactions cutanées indésirables sévères) ont été rapportées chez des patients traités par céfépime. Des réactions d'hypersensibilité peuvent également provoquer un syndrome de Kounis, une réaction allergique sévère pouvant mener à un infarctus du myocarde. Les premiers symptômes de telles réactions peuvent inclure des douleurs thoraciques associées à une réaction allergique aux antibiotiques bêta-lactamines (voir «Effets indésirables»).Avant l’instauration d’un traitement par céfépime, il faut contrôler attentivement si le patient a déjà présenté des réactions d’hypersensibilité à la céfépime, aux antibiotiques de la classe des bêtalactamines ou à d’autres médicaments.
Il faut utiliser la céfépime avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’asthme et d’allergies. Le patient doit être étroitement surveillé lors de la première utilisation du médicament. Si des réactions d’hypersensibilité surviennent, il faut arrêter immédiatement le traitement.
En cas de réactions d’hypersensibilité sévères, l’administration d'épinéphrine ou l’instauration d’autres mesures thérapeutiques adaptées peut s’avérer nécessaire.
Activité antibactérienne de la céfépime
Ayant un spectre d’activité antibactérienne relativement restreint, la céfépime n’est pas adaptée pour le traitement de certains types d’infections, si l’agent pathogène n’est pas déjà documenté et connu comme étant sensible à la céfépime. Il doit en tout cas y avoir une forte probabilité que l’agent pathogène (les agents pathogènes) se prête(nt) à un traitement par céfépime (voir «Propriétés/Effets»).
Patients avec insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux, p.ex. en cas d’élimination urinaire réduite due à une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) ou en cas d’autres facteurs influençant la fonction rénale, la posologie de Céfépime OrPha doit être adaptée afin de compenser le ralentissement de l’élimination par les reins. L’administration d’une dose habituelle aux patients présentant une insuffisance rénale ou d’autres facteurs prédisposants pourrait mener à des concentrations antibiotiques élevées dans le plasma et prolonger la durée du séjour de la substance antibiotique. Par conséquent, la posologie d’entretien de Céfépime OrPha doit être réduite chez de tels patients. La posologie devrait être déterminée continuellement (en considérant le degré de l’insuffisance rénale, la sévérité de l’infection et la susceptibilité du microorganisme). Voir «Instructions posologiques partculières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale».
Des cas de neurotoxicité grave tels qu’encéphalopathie réversible (troubles de la conscience accompagnés de confusion, d’hallucinations, de stupeur et de coma), myoclonie, convulsions (également avec état de mal épileptique non convulsif) et/ou défaillance rénale ont été observés sous céfépime (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de céfépime supérieures aux doses recommandées. En général, les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement par céfépime et/ou après une hémodialyse. Il y avait quelques cas à évolution fatale.
Colite pseudomembraneuse
Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, comme avec d’autres antibiotiques. Il faut en tenir compte chez les patients qui subissent des diarrhées sous un traitement antibiotique. L’arrêt de la thérapie antibiotique pourrait être suffisant en cas d’une colite bénigne tandis que les cas de moyenne à forte gravité demandent un traitement spécifique. Dans ce cas, les médicaments ayant un effet inhibiteur sur le péristaltisme sont contre-indiqués.
Médicaments avec un potentiel néphrotoxique
Lorsque Céfépime OrPha est associé aux médicaments avec un potentiel néphrotoxique (p. ex. aminoglycosides ou diurétiques puissants), la fonction rénale doit être surveillée soigneusement.
Prolifération des germes insensibles
Comme avec les autres antibiotiques, le traitement par céfépime pourrait mener à une prolifération de germes insensibles. Des mesures adéquates sont indiquées en cas d’une surinfection.
Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCAR)
Des réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCAR), telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, l’exanthème médicamenteux accompagné d’éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), l’érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients sous traitement par antibiotiques de la classe des bêtalactamines, y compris la céfépime (voir «Effets indésirables»). Lors de la survenue de telles réactions, il faut immédiatement arrêter Céfépime OrPha et envisager un traitement alternatif.
Patients âgés
Dans des études cliniques, plus de 6400 adultes (dont 35% ≥65 ans et 16% ≥75 ans) ont été traités par céfépime.
Les patients âgés ayant reçu les doses usuelles recommandées pour adultes, ont montré un profil d’efficacité et de sécurité similaire à celui des patients plus jeunes.
Il est connu que la céfépime est principalement éliminée par les reins. C’est pourquoi, un risque accru de réactions toxiques existe chez les insuffisants rénaux.
On a observé chez les insuffisants rénaux âgés sous traitement par céfépime à la posologie usuelle, des symptômes graves de neurotoxicité, y compris une encéphalopathie réversible (troubles de la conscience accompagnés de confusion, d’hallucinations, de stupeur et de coma), une myoclonie, des convulsions (également avec état de mal épileptique non convulsif) et/ou une défaillance rénale (voir «Effets indésirables»).
Parce qu’il y a plus grande possibilité d’une fonction rénale diminuée chez les patients âgés, il faudrait déterminer la posologie avec prudence et la fonction rénale devrait être surveillée. Lors d’insuffisance rénale on recommande une adaptation de la posologie (voir «Instructions posologiques particulières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Interactions

En regard des propriétés pharmacocinétiques de céfépime (liaison aux protéines moyenne de 16.4%, volume de distribution env. 18 l, métabolisation limitée, élimination surtout par filtration glomérulaire), on n’observera probablement que peu d’interactions avec d’autres médicaments. On a étudié le profil d’interaction entre céfépime et l’amikacine sans avoir observé des signes d’interactions.
L’utilisation concomitante avec des antibiotiques bactériostatiques peut influencer le mécanisme d’action des antibiotiques de la classe des bêtalactamines.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
L’innocuité de la céfépime chez la femme enceinte n’a pas été étudiée. Des études de reproduction menées sur des animaux en utilisant des doses de céfépime jusqu’à 8 à 10 fois la posologie maximale recommandée chez l’homme, n’ont révélé aucun effet négatif direct ou indirect sur la reproduction, le développement du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développement péri- et postnatal. Etant donné que les résultats des études effectuées sur les animaux ne sont pas toujours applicables à l’être humain, la céfépime ne devrait pas être administrée pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
Allaitement
La céfépime est excrétée dans le lait en quantité minime. On interrompra l’allaitement avant d’initier un traitement prolongé par la céfépime.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets du céfépime sur la fertilité humaine.
Aucune diminution de la fertilité n’a été observée chez le rat.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n’existe pas d’études adéquates. En raison d’effets indésirables possibles (p.ex. vertiges ou vision floue), il faudrait utiliser de la prudence.

Effets indésirables

Dans des études cliniques menées sur 5598 patients traités par la céfépime, les effets secondaires les plus fréquents concernaient des effets secondaires au niveau gastrointestinal et des réactions d'hypersensibilité.
Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10)
«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000)
«très rares» (<1/10 000)
«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Occasionnels: candidose orale, vaginite.
Rares: candidose non spécifique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: test de Coombs positif.
Fréquents: allongement du temps de prothrombine et du temps partiel de thromboplastine, anémie, éosinophilie.
Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie.
Fréquence inconnue: anémie aplasique1, anémie hémolytique1, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions allergiques.
Très rares: choc anaphylactique.
Fréquence inconnue: angioœdème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: faux positif du test de glucose urinaire.
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: confusions2, hallucination2.
Affections du système nerveux
Occasionnels: maux de tête.
Rares: paresthésies, dysgueusie, vertiges, convulsions.
Fréquence inconnue: encéphalopathie2, troubles de la conscience2, stupeur2, coma2, myoclonie2, crises convulsives2 et épilepsie2.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: acouphènes.
Affections cardiaques
Fréquence inconnue: syndrome de Kounis (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Fréquents: inflammation de la paroi vasculaire au site de perfusion.
Rares: vasodilatation.
Fréquence inconnue: hémorragies1.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée.
Occasionnel: nausées, vomissements, colite (y compris colite pseudomembraneuse).
Rares: douleurs abdominales, constipation.
Très rares: troubles gastro-intestinaux, ulcère oral.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des taux sanguins d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, et de bilirubine.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions cutanées.
Occasionnels: érythème, urticaire, prurit.
Rares: œdèmes.
Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique1, syndrome de Stevens-Johnson1, érythème multiforme1.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rares: arthralgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: élévation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique.
Rares: défaillance rénale.
Fréquence inconnue:néphropathie toxique1.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: prurit génital.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: irritation au niveau du site de perfusion, douleurs et inflammations au site d'injection.
Occasionnels: fièvre, inflammation au site de perfusion.
Rares: frissons.
Investigations
Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline.
Effets indésirables après commercialisation:
Fréquence inconnue: réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCAR) (voir «Mises en garde et précautions»).
1 Effets secondaires également observés avec d’autres céphalosporines.
2 Dans la plupart des cas chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de céfépime supérieures à la posologie recommandée. En général, les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement par céfépime et/ou après une hémodialyse. Certains cas ont cependant eu une issue fatale.
Enfants
Le profil de sécurité de céfépime chez les nourrissons et les enfants est similaire à celui des adultes. L’effet indésirable le plus souvent associé au traitement par céfépime dans des études cliniques s’est traduit par rougeurs cutanées.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les symptômes d’un surdosage comprennent une encéphalopathie (troubles de la conscience accompagnés de confusion, d’hallucinations, de stupeur et de coma), une myoclonie, des convulsions (également avec état de mal épileptique non convulsif) et/ou une défaillance rénale. Un surdosage accidentel a été observé chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de céfépime trop élevées et non adaptées (voir «Mises en garde et précautions», «Instructions posologiques particulières / Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Traitement
En cas de surdosage sévère (surtout chez les patients avec insuffisance rénale) les taux sériques de céfépime peuvent être abaissés par une hémodialyse. La dialyse péritonéale ne s’est pas avérée efficace.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01DE01
Mécanisme d’action
La céfépime est considérée comme une céphalosporine de quatrième génération. Son effet bactéricide repose sur l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire.
La céfépime n’est pas hydrolysée par la plupart des bêta-lactamases, possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codées par les chromosomes et pénètre rapidement dans les bactéries gram négatives. Des études avec Escherichia coli et Enterobacter cloacae ont montré que la céfépime présente la plus grande affinité pour la protéine de liaison à la pénicilline (PLP) 3, mais se lie également à la PLP 2 et aux PLP 1a et 1 b. La céfépime présente une affinité significativement plus grande pour la PLP 2 que d’autres céphalosporines parentérales; cela renforce probablement son effet antibactérien.
L’affinité modérée pour les PLP 1a et 1b contribue probablement également à l’effet bactéricide de céfépime.
Mécanismes de résistance
La résistance à la céfépime peut être due aux mécanismes suivants:
inactivation par les bêtalactamases: la céfépime peut être hydrolysée par certaines bêta-lactamases, en particulier les bêta-lactamases à large spectre (BLLS) présentes par exemple dans les souches d'Escherichia coli ou Klebsialla pneumoniae.
affinité réduite des PFP avec la céfépime: la résistance acquise aux pneumocoques et streptocoques est due à une modification des PFP existantes suite à une mutation. Cependant, la formation d'une PFP supplémentaire à affinité réduite avec la céfépime est responsable de la résistance aux staphylocoques résistants à la méticilline (oxacilline).
une pénétration insuffisante de la céfépime dans la paroi cellulaire externe des bactéries à Gram négatif peut entraîner une inhibition inappropriée des PFP.
la céfépime peut être activement transporté hors de la cellule par les pompes d'efflux.
Une résistance croisée partielle ou totale de la céfépime existe avec d'autres céphalosporines et pénicillines.
Pharmacodynamique
Voir mécanisme d’action.
Efficacité clinique
L'efficacité de la céfépime dépend principalement de la période au cours de laquelle le niveau de l'ingrédient actif est supérieur à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent.
Test de sensibilité
La sensibilité à céfépime est évaluée par les tests de dilution habituels. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes pour les germes sensibles et résistants ont été définies:

1) Les limites se réfèrent à la thérapie à haute dose (2 g trois fois par jour)
2) Pour le Staphylococcus spp., le résultat du test de l'oxacilline est utilisé. Les staphylocoques résistants à la méticilline (oxacilline) sont considérés comme résistants aux céphalosporines.
3) Pour Streptococcus spp. (Groups A, B, C, G), le résultat du test de la Pénicilline G est repris
* Basé principalement sur les propriétés pharmacocinétiques dans le sérum
Prévalence de la résistance acquise
La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut varier à la fois localement et dans le temps. Par conséquent, en particulier pour le traitement d'infections graves, des informations locales relatives à la situation de résistance sont nécessaires. Au cas où l'efficacité de céfépime est réduite à cause de la situation de résistance locale, mieux vaut demander l'avis médical d'un spécialiste. En particulier dans les cas d'infections sévères ou d'échecs du traitement, un diagnostic microbiologique avec vérification de l'agent et de sa sensibilité à céfépime doit être effectué.
Prévalence de la résistance acquise basée sur les données de ces 5 dernières années provenant de projets d'analyse et d'études de la résistance en Allemagne (date des informations: février 2018)

1 Au moment de la publication, il n'existait pas de données disponibles. Dans les principales publications, références et recommandations médicales, une sensibilité est supposée.
2 Les souches de bêta-lactamases à large spectre (extended spectrum betalactam enzymes, ESBL) sont toujours résistantes.
3 Dans au moins une région, le taux de résistance est supérieur à 50%.
4 Dans l'unité de consultation externe, le taux de résistance est inférieur à 10%.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration par voie intramusculaire ou après une perfusion intraveineuse sur 30 minutes chez des hommes adultes sains, les concentrations sériques moyennes (µg/ml) mesurées à différents moments étaient les suivantes:

Distribution
La liaison moyenne de céfépime aux protéines sériques est de 16.4%; elle est indépendante de sa concentration sérique.
Métabolisme
La céfépime est métabolisé en dérivé Nméthylpyrrolidine lui-même rapidement transformé en N-oxyde. On retrouve environ 85% de la dose administrée de céfépime sous forme inchangée dans les urines, et moins de 1% sous forme de dérivé Nméthylpyrrolidine et 6.8% sous forme de N-oxyde et 2.5% sous forme d'épimère de la céfépime.
Élimination
La demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 2 h et ne varie pas en fonction de la dose administrée (250 mg à 2.0 g). On n'observe pas d'accumulation chez les sujets sains ayant reçu des doses allant jusqu'à 2.0 g i.v. toutes les 8 h pendant 9 jours.
La clairance totale moyenne est de 120 ml/min et la clairance rénale moyenne de 110 ml/min. Cela indique que la céfépime est presque exclusivement éliminée par voie rénale, principalement par filtration glomérulaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les insuffisants hépatiques ayant reçu une seule fois 1 g de céfépime, la cinétique était inchangée. Voir «Posologie/Mode d’emploi: Patients présentant des troubles de la fonction hépatique».
Troubles de la fonction rénale
Les études menées sur des patients souffrant de troubles de la fonction rénale à différents degrés ont révélé un allongement significatif de la demi-vie d’élimination. Chez les insuffisants rénaux, le rapport entre la clairance totale et la clairance de la créatinine est linéaire (voir «Instructions posologiques particulières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). La demi-vie moyenne chez les patients dialysés est de 13 h lors d’hémodialyse et de 19 h lors de dialyse péritonéale continue.
Patients âgés
Comparé aux personnes plus jeunes, on a observé chez les patients âgés ≥65 ans, une prolongation modérée de la demi-vie d’élimination et une clairance rénale diminuée. Voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d’emploi: Patients âgés».
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de céfépime a été examinée chez des patients âgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une seule fois 50 mg/kg de poids corporel (perfusion intraveineuse ou injection intramusculaire) ou plusieurs fois 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 h pendant au moins 48 h.
Après une seule application par voie intraveineuse, la clairance corporelle moyenne était de 3.3 ml/min/kg, le volume de distribution moyen de 0.3 l/kg et la demi-vie moyenne d’élimination de 1.7 h. 60.4% de la dose appliquée ont été retrouvés sous forme inchangée dans l’urine. L’élimination de la céfépime se fait principalement par voie rénale, la clairance rénale moyenne étant de 2.0 ml/min/kg.
D’autres paramètres pharmacocinétiques (après la première dose et au steady-state) étaient identiques chez les enfants en bas âge et les enfants. On n’a pas trouvé de différences dans la pharmacocinétique ni entre les enfants des diverses catégories d’âge, ni entre les garçons et les jeunes-filles.

Données précliniques

En ce qui concerne le potentiel carcinogène, il n’existe pas d’études à long terme portées sur les animaux. Des essais in vitro et in vivo quant à la génotoxicité n’ont révélé aucun effet génotoxique de céfépime.

Remarques particulières

Incompatibilités
Il n’existe pas de données physico-chimiques concernant la stabilité de mélanges avec d’autres médicaments. Céfépime OrPha ne doit être mélangé qu’avec les substances mentionnées (voir «Instructions d’utilisation»).
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le test direct de Coombs s’est révélé positif (sans hémolyse) chez 18.7% des patients ayant reçu céfépime deux fois par jour dans le cadre d’études cliniques.
Chez des patients sous le traitement par céfépime, les mesures de la glycosurie ont révélé des faux positifs lors d’emploi de réactifs réducteurs tandis que la méthode de la glucose-oxydase n’a pas conduit à un faux positif.
Stabilité
Ne pas utiliser au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
Stabilité après ouverture
Solution pour injection intraveineuse
La stabilité chimique et physique «inuse» a été démontrée pendant 6 h à température ambiante et pendant 48 h au réfrigérateur (2-8°C).
Solution pour perfusion intraveineuse
La stabilité chimique et physique «inuse» a été démontrée pendant 12 h à température ambiante et pendant 4 jours au réfrigérateur (2-8°C).
Solution pour injection intramusculaire
La stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 6 h à température ambiante et pendant 24 h au réfrigérateur (2-8°C).
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après dilution/reconstitution. Si ce n’est pas possible, les délais d’utilisation et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
L’administration par voie intraveineuse est préférable chez les patients souffrant d’infections très graves ou d’infections qui mettent en danger la vie du patient.
Administration par voie intraveineuse
Reconstitution de la solution pour administration intraveineuse
La poudre de Céfépime OrPha peut être reconstituée dans 10 ml d’eau pour préparations injectables, d'une solution de NaCl à 0.9% ou d'une solution de glucose à 5%: La reconstitution de la solution peut prendre jusqu'à 5 min. La solution reconstituée doit être limpide.

Injection intraveineuse
Pour une injection i.v. directe, la solution reconstituée de Céfépime OrPha peut être injectée lentement dans une veine pendant 3 à 5 min. Il est possible d’injecter Céfépime OrPha directement dans une perfusion déjà en cours.
Perfusion intraveineuse
Pour l’administration de Céfépime OrPha par voie intraveineuse, la préparation doit être dissoute, comme indiqué dans le tableau ci-dessus, dans une solution pour perfusion compatible jusqu’à l’obtention d’un mélange limpide. La dissolution complète peut durer jusqu’à 5 min. La solution est alors diluée à nouveau dans 50 ou 100 ml de la solution en question, puis perfusée pendant 30 min environ (concentration approximative de la solution finale: 9 mg/ml à 32 mg/ml).
Les perfusions intraveineuses de Céfépime OrPha peuvent être préparées avec les solutions pour perfusion suivantes:
·solution de NaCl à 0.9%
·solution de NaCl à 0.9% avec 5% de glucose
·Solution de glucose à 5% ou à 10%
·solution de Ringer lactate
·Lactate de sodium M/6
Injection intramusculaire
1 g de poudre de Céfépime OrPha peut être reconstitué dans 3 ml d’eau pour préparations injectables ou dans 3 ml d’une solution de chlorhydrate de lidocaïne à 0.5% ou à 1% (volume de la solution finale: 4.4 ml, concentration approximative de la solution finale: 240 mg/ml).
Remarques générales concernant l'utilisation
La solution fraîchement préparée est destinée à l’usage immédiat.
Si nécessaire, Céfépime OrPha peut être associé aux aminoglycosides ou à d’autres antibiotiques (voir «Mises en garde et précautions»).
L’administration par voie intramusculaire se fait à différents sites d’injection et avec différentes seringues; l’administration par voie intraveineuse se fait avec des perfusions séparées.
Important: ne pas mélanger Céfépime OrPha avec d’autres antibiotiques ou médications dans la même seringue ou perfusion.
De manière générale, les sets de perfusion usuels ne doivent pas être utilisés plusieurs fois de suite. A chaque nouvelle administration de Céfépime OrPha, un nouveau set doit être utilisé.
Avant l’administration, tous les produits à usage parentéral devraient être inspectés visuellement dans le but de détecter la présence de particules en suspension, pour autant que la solution et le récipient le permettent. Selon les conditions d’entreposage, la solution Céfépime OrPha pourrait prendre, comme les autres céphalosporines, une teinte brune à ambrée. L’efficacité n’est pas influencée par une telle coloration.

Numéro d’autorisation

69642 (Swissmedic)

Présentation

Flacons à 1 g et 2 g de céfépime: 10 (A)

Titulaire de l’autorisation

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Mise à jour de l’information

Mai 2025