Propriétés/Effets

Code ATC
L04AF08.
Mécanisme d'action
Le ritlécitinib inhibe de manière irréversible et sélective la Janus Kinase (JAK) 3 et la tyrosine kinase également exprimée dans la famille des carcinomes hépatocellulaires (TEC) en bloquant le site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP). En culture cellulaire, le ritlécitinib inhibe spécifiquement la signalisation des cytokines γc (common y, ou yc; IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 et IL-21) par l'intermédiaire des récepteurs de la chaîne γc dépendant de JAK3. Par ailleurs, le ritlécitinib inhibe les kinases de la famille TEC, ce qui entraîne une réduction de l'activité cytolytique des lymphocytes NK et des lymphocytes T CD8+.
Les voies de signalisation médiées par les familles JAK3 et TEC sont toutes deux impliquées dans la pathogenèse de la pelade, bien que la physiopathologie complète ne soit pas encore comprise.
Pharmacodynamique
Sous-populations lymphocytaires
Chez les patients atteints de pelade, le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution précoce, dose-dépendante, des numérations absolues des lymphocytes, des lymphocytes T (CD3) et des sous-populations de lymphocytes T (CD4 et CD8). Après la diminution initiale, les taux se sont partiellement rétablis et sont restés stables jusqu'à 48 semaines. Aucune variation n'a été observée au niveau des lymphocytes B (CD19), quel que soit le groupe de traitement. Une diminution précoce, dose-dépendante, des lymphocytes NK (CD16/56) a été observée et s'est stabilisée à un taux abaissé jusqu'à la semaine 48.
Immunoglobulines
Chez les patients atteints de pelade, le traitement par ritlécitinib n'a pas été associé à des variations cliniquement significatives des immunoglobulines (Ig)G, IgM ou IgA jusqu'à la semaine 48, ce qui indique l'absence d'immunosuppression humorale systémique.
Électrophysiologie cardiaque
À une exposition maximale moyenne de 12 fois la dose de 50 mg une fois par jour chez les patients souffrant d'une pelade, il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du ritlécitinib ont été évaluées au cours d'une étude pivot, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude AA-I) menée chez des patients atteints de pelade âgés de 12 ans et plus et présentant une perte de cheveux ≥50%, incluant pelades totales et pelades universelles. La réponse à la dose de ritlécitinib a également été évaluée au cours de cette étude. La période de traitement de l'étude comprenait une période de 24 semaines contrôlée contre placebo et une période d'extension de 24 semaines. L'étude AA-I a évalué un total de 718 patients qui ont été randomisés pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants pendant 48 semaines: 1) 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 50 mg une fois par jour pendant 44 semaines; 2) 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 30 mg une fois par jour pendant 44 semaines; 3) 50 mg une fois par jour pendant 48 semaines; 4) 30 mg une fois par jour pendant 48 semaines; 5) 10 mg une fois par jour pendant 48 semaines; 6) placebo pendant 24 semaines suivi de 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines et de 50 mg une fois par jour pendant 20 semaines; 7) placebo pendant 24 semaines suivi de 50 mg pendant 24 semaines.
Cette étude a évalué, comme critère primaire d'efficacité, la proportion de patients ayant obtenu un score SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤10 (au moins 90% de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 24. En outre, cette étude a évalué, comme critère secondaire clé d'efficacité, la réponse PGI-C (Patient's Global Impression of Change) à la semaine 24 et a également évalué, comme critères d'efficacité secondaires, un score SALT ≤20 (au moins 80% de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 24 et des améliorations de la repousse des sourcils et/ou des cils à la semaine 24.
Caractéristiques initiales des patients
Les patients évalués dans le cadre de l'étude AA-I étaient des hommes ou des femmes, âgés de 12 ans et plus. Tous les patients présentaient une pelade avec une perte de cheveux ≥50% (score SALT ≥50) sans signe de repousse terminale des cheveux au cours des 6 mois précédents. L'épisode actuel de perte de cheveux existait depuis ≤10 ans et il n'y avait aucune autre cause connue de perte de cheveux (par exemple, alopécie androgénétique).
Tous groupes de traitements confondus, 62.1% des participants étaient des femmes, 68.0% étaient caucasiens, 25.9% étaient asiatiques et 3.8% étaient noirs ou afro-américains. L'âge moyen des patients était de 33.7 ans et la majorité (85.4%) étaient des adultes (âgés de ≥18 ans). Au total, 105 patients (14.6%) âgés de 12 à <18 ans et 20 patients (2.8%) âgés de 65 ans et plus ont été recrutés. Le score SALT absolu moyen (ET) à l'inclusion variait de 88.3 (16.87) à 93.0 (11.50), tous groupes de traitements confondus. Parmi les patients sans pelade totale/pelade universelle à l'inclusion, le score SALT moyen variait de 78.3 à 87.0. La majorité des patients présentaient des sourcils (83.0%) et des cils (74.7%) anormaux à l'inclusion, tous groupes de traitements confondus. La durée médiane depuis le diagnostic de pelade était de 6.9 ans et la durée médiane de l'épisode actuel de pelade était de 2.5 ans. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut pelade totale/pelade universelle, 46% des patients étant classés comme pelade totale/pelade universelle sur la base d'un score SALT à l'inclusion de 100.
Réponse clinique
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse SALT ≤10 avec 50 mg de ritlécitinib en comparaison du placebo à la semaine 24 (voir tableau 2). Le taux de réponse SALT ≤10 pour 50 mg de ritlécitinib a continué à augmenter jusqu'à la semaine 48 (voir figure 1).
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse PGI-C (Patient's Global Impression of Change) avec 50 mg de ritlécitinib en comparaison du placebo à la semaine 24 (voir tableau 2), les taux de réponse continuant d'augmenter jusqu'à la semaine 48 (voir figure 1).
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse SALT ≤20 avec 50 mg de ritlécitinib en comparaison du placebo à la semaine 24 (voir tableau 2). Le taux de réponse SALT ≤20 a continué à augmenter jusqu'à la semaine 48.
Une amélioration de la repousse des sourcils et/ou des cils a été observée à la semaine 24 (voir tableau 2) avec 50 mg de ritlécitinib chez les patients ayant des sourcils et/ou des cils anormaux à l'inclusion. Une amélioration supplémentaire a été visible à la semaine 48.
Les effets du traitement à la semaine 24 dans les sous-groupes (âge, sexe, origine ethnique, région, poids, durée de la maladie depuis le diagnostic, durée de l'épisode actuel, traitement pharmacologique antérieur) correspondaient aux résultats obtenus dans la population globale de l'étude. Les effets du traitement à la semaine 24 dans le sous-groupe pelade totale/pelade universelle étaient plus faibles que dans le sous-groupe non-pelade totale/non-pelade universelle. Les effets du traitement à la semaine 24 chez les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans étaient cohérents avec les résultats de la population globale de l'étude.
Tableau 2: Résultats d'efficacité du ritlécitinib à la semaine 24

Abréviations: EBA = évaluation des sourcils (eyebrow assessment), ELA = évaluation des cils (eyelash assessment), IC = intervalle de confiance, n = nombre total de patients, PGI-C = Patient Global Impression of Change (perception globale de l'évolution par le patient), SALT = Severity of Alopecia Tool (échelle d'évaluation de la sévérité de la pelade)
a.Les répondeurs SALT ≤10 étaient les patients présentant une perte de cheveux ≤10%. Les scores SALT varient de 0 à 100; 0 = pas de perte de cheveux et 100 = perte totale de cheveux.
b.Statistiquement significative après ajustement pour la multiplicité.
c.Les répondeurs PGI-C étaient les patients ayant obtenu un score «modérément amélioré» ou «fortement amélioré» sur une échelle de 7 points allant de «fortement amélioré» à «fortement aggravé».
d.Les répondeurs SALT ≤20 étaient les patients présentant une perte de cheveux ≤20%. Les scores SALT varient de 0 à 100; 0 = pas de perte de cheveux et 100 = perte totale de cheveux.
e.Statistiquement significative.
f.La réponse EBA était définie comme une amélioration d'au moins 2 niveaux par rapport à l'inclusion ou un score EBA normal sur une échelle de 4 points chez les patients présentant des sourcils anormaux à l'inclusion.
g.La réponse ELA était définie comme une amélioration d'au moins 2 niveaux par rapport à l'inclusion ou un score ELA normal sur une échelle de 4 points chez les patients présentant des cils anormaux à l'inclusion.
Figure 1. Réponse SALT ≤10 et PGI-C jusqu'à la semaine 48

Abréviations: IC = intervalle de confiance, n = nombre total de patients, PGI-C = Patient Global Impression of Change (perception globale de l'évolution par le patient), 1x/j = une fois par jour, SALT = Severity of Alopecia Tool (échelle d'évaluation de la sévérité de la pelade)