Posologie/Mode d’emploi

Les perfusions de Ruxience doivent avoir lieu dans un milieu médicalisé disposant d'un équipement permettant d'assurer immédiatement une réanimation efficace. Les perfusions doivent être effectuées sous le contrôle direct d'un médecin expérimenté dans la discipline concernée. Ruxience convient à un traitement ambulatoire. Les patients développant des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant au moins 24 heures.
Ruxience est administré, après dilution, en perfusion intraveineuse par voie spécifique. Ruxience ne doit pas être injecté non dilué par voie i.v. et la solution préparée ne doit pas être administrée en perfusion brève.
Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
Prémédication chez des patients adultes pour toutes les indications
Avant chaque administration de Ruxience, un analgésique/antipyrétique (par ex. paracétamol/acétaminophène) et un antihistaminique (par ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication.
Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien, notamment si Ruxience n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
Ajustements posologiques en cours du traitement
Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Ruxience. Lorsque Ruxience est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles des agents chimiothérapeutiques devraient être appliquées.
Généralités sur l'instauration du traitement
Première perfusion chez les patients adultes: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
Perfusions ultérieures chez les patients adultes: les perfusions ultérieures de Ruxience peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien, LDGCB ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. À ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
Lymphome non hodgkinien (LNH)
Lymphome non hodgkinien folliculaire
Monothérapie: la posologie recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion intraveineuse pendant 4 semaines.
Traitement combiné: la posologie recommandée de Ruxience administré en association avec un protocole CVP ou CHOP est de 375 mg/m2 de surface corporelle à raison d'une fois par cycle sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Ruxience est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après la prise orale du glucocorticoïde prévu dans le protocole de chimiothérapie.
Traitement d'entretien
Chez les patients non traités, Ruxience est administré une fois tous les 2 mois (375 mg par m2 de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (12 perfusions au total).
Pour le traitement de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant ou réfractaire, ayant répondu à un traitement d'induction, Ruxience est administré une fois tous les 3 mois (375 mg par m2 de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (8 perfusions au total).
Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, Ruxience devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP.
La dose préconisée de Ruxience est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Ruxience est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.
Leucémie lymphatique chronique (LLC)
Il est recommandé d'initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d'administrer des urostatiques 48 heures avant le début de la thérapie pour diminuer le risque d'un syndrome de lyse tumorale.
On envisagera en outre une prémédication avec des glucocorticoïdes juste avant le début de la perfusion Ruxience pour diminuer la fréquence et le niveau de gravité des réactions aigues liées à la perfusion (RLP) et/ou un syndrome de libération des cytokines.
Chez les patients n'ayant encore pas été traités et chez les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire, la dose de Ruxience recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle au jour 1 du premier cycle de traitement, suivie de 500 mg/m2 de surface corporelle au jour 1 des cycles 2 à 6 (avec des intervalles de quatre semaines). On administrera 25 mg/m2 de fludarabine et 250 mg/m2 de cyclophosphamide aux jours 2, 3 et 4 du premier cycle et aux jours 1 à 3 des cycles 2 à 6.
En cas de survenue d'infections graves ou de survenue de cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénie) de grade 3 ou 4 au 28e jour d'un cycle et dont on ne peut pas conclure qu'elles impliquent la moelle osseuse, on recommandera les ajustements de doses suivants:
Le traitement peut être repoussé de deux semaines avec réduction simultanée de 25% de la fludarabine et du cyclophosphamide dans les cycles suivants.
Si, après cette première réduction de la dose, survient une seconde cytopénie de grade 3 et 4, avec ou sans implication de la moelle osseuse, au 28e jour d'un cycle, on pourra encore diminuer de 25% la dose de fludarabine et de cyclophosphamide et une fois encore la repousser de deux semaines. Ceci équivaut à 50% de la dose normale de fludarabine et de cyclophosphamide.
Polyarthrite rhumatoïde
Une prémédication par des glucocorticoïdes doit être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLP. Les patients doivent recevoir 100 mg de méthylprednisolone i.v.; l'administration doit être terminée 30 minutes avant chaque perfusion de Ruxience (voir «Mises en garde et précautions»).
Un cycle de Ruxience se compose de deux perfusions i.v. de 1'000 mg chacune à deux semaines d'intervalle. Selon l'évolution de la maladie, d'autres cycles de traitement pourront être administrés.
Première perfusion:
La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 4 heures et 15 minutes.
Les perfusions ultérieures de Ruxience peuvent être débutées à la vitesse de 100 mg/h qui peut par la suite être augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 3 heures et 15 minutes.
Variante d'administration de perfusions successives ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml sur une durée de 120 minutes:
Si les patients n'ont pas présenté d'événements indésirables graves liés à la perfusion lors de la perfusion précédente, il est possible d'administrer la perfusion suivante sur une durée de 2 heures. Pour cette variante d'administration, il est recommandé de préparer une solution pour perfusion ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml (soit 1 g de rituximab pour 250 ml de solution pour perfusion prête à l'emploi). La perfusion est alors débutée à la vitesse de 250 mg/h durant les 30 premières minutes, puis poursuivie à la vitesse de 600 mg/h au cours des 90 minutes suivantes. Si cette perfusion de la durée de 2 heures est bien tolérée, cette vitesse de perfusion peut être maintenue lors des perfusions et cycles ultérieurs.
Les patients ayant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris des arythmies, ou ayant présenté des RLP graves lors d'un précédent traitement biologique ou par le rituximab, ne doivent pas être traités par le schéma de perfusion sur 2 heures.
A l'issue de la perfusion, on gardera un abord intraveineux in situ pendant une heure au moins pour pouvoir administrer un médicament par voie i.v. en cas de besoin. Si aucun effet médicamenteux indésirable ne survient durant cette période, on pourra retirer cet abord intraveineux.
Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2x 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2x 1'000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2x 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.
La nécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée 24 semaines après le cycle précédent en recherchant une activité résiduelle ou une reprise de l'activité de la maladie. Un nouveau traitement doit être effectué si l'activité résiduelle de la maladie est supérieure à un DAS28-ESR de 2.6. Si le DAS28- ESR est inférieur à 2.6, le traitement devra être renouvelé dès que l'activité de la maladie augmente de nouveau (à un DAS28-ESR >2.6).
Le traitement par Ruxience ne doit être poursuivi que chez les patients ayant présenté une diminution du DAS28-ESR d'au moins 1.2 unités de DAS28- ESR après deux cycles de traitement.
Si le dernier cycle de traitement par le rituximab remonte à ≥52 semaines, la même vitesse de perfusion que lors de la première dose doit être choisie pour la première perfusion du nouveau cycle.
En cas de traitement préalable par des anti-TNF, un traitement par l'étanercept doit être achevé depuis au moins 4 semaines, et un traitement par l'infliximab ou l'adalimumab depuis au moins 8 semaines au moment de l'instauration du traitement par Ruxience.
L'utilisation de Ruxience n'est pas recommandée chez les patients naïfs de méthotrexate, car il n'est pas avéré que le rapport bénéfice-risque soit favorable.
Vascularite associée aux ANCA (AAV) (GPA/PAM) chez les adultes
Le traitement ne devrait être mené à bien que par des médecins expérimentés dans le domaine des maladies rhumatoïdes et immunologiques.
Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PJP) peut être recommandée pendant et après le traitement par Ruxience le cas échéant.
Induction d'une rémission chez les adultes
La posologie recommandée de Ruxience pour le traitement d'induction d'une rémission chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion i.v. pendant quatre semaines. Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne de 1'000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 1 à 3 jours est recommandée en association à Ruxience, suivie de 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire progressivement aussi rapidement que possible en fonction des besoins cliniques, jusqu'à l'arrêt), pendant et après le traitement par Ruxience.
Traitement d'entretien chez les adultes
Après l'induction d'une rémission avec Ruxience, un traitement d'entretien chez les patients adultes atteints de GPA et de PAM peut être instauré au plus tôt 16 semaines après la dernière perfusion de Ruxience.
Après l'induction d'une rémission avec d'autres immunosuppresseurs standards, un traitement d'entretien par Ruxience doit être instauré dans les 4 semaines suivant la rémission de la maladie.
Un éventuel traitement d'appoint par corticostéroïdes doit être progressivement diminué, jusqu'à l'arrêt, selon l'évaluation clinique.
Ruxience doit être administré à l'aide de deux perfusions intraveineuses de 500 mg chacune, à deux semaines d'intervalle, suivies d'une perfusion intraveineuse de 500 mg après 6, 12 et 18 mois et ensuite, au besoin, tous les 6 mois selon l'évaluation clinique.
Pemphigus vulgaris (PV) chez les adultes
La posologie recommandée de Ruxience pour le traitement d'un pemphigus vulgaris est de 1'000 mg par perfusion intraveineuse, suivie d'une deuxième perfusion intraveineuse de 1'000 mg deux semaines plus tard, en association avec un traitement par glucocorticoïdes qui sera progressivement réduit, jusqu'à l'arrêt.
Chez les patients adultes atteints de PV, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) est recommandée en cas de besoin pendant et après le traitement par Ruxience, conformément aux recommandations cliniques locales.
Traitement d'entretien
Une perfusion intraveineuse d'entretien de 500 mg doit être administrée après 12 et 18 mois, puis, au besoin, tous les 6 mois selon l'évaluation clinique. L'administration de corticostéroïdes doit être progressivement diminuée, jusqu'à l'arrêt, selon les directives locales et après évaluation médico-clinique.
Traitement des récidives
En cas de récidive, les patients peuvent recevoir 1'000 mg par voie intraveineuse. Le personnel médical doit également envisager de recommencer l'administration ou d'augmenter la dose de glucocorticoïdes selon l'évaluation clinique.
Les perfusions suivantes peuvent être effectuées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Lymphome non hodgkinien
Prémédication
La sécurité et l'efficacité du rituximab chez les patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à <18 ans n'ont été démontrées que dans les indications de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité. Pour les enfants de moins de 3 ans, les données cliniques d'un seul patient sont disponibles. Les recommandations posologiques chez les enfants âgés de 6 mois à 3 ans reposent sur les données pharmacocinétiques simulées provenant d'un modèle PK de population (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Ruxience ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD20-positif âgés de <6 mois (voir «Efficacité clinique» «LDGCB CD20+/LB/LAL-B/LB-like chez des patients pédiatriques»).
Chez les patients pédiatriques atteints de lymphome non hodgkinien, une prémédication par paracétamol et antihistaminique H1 (= diphénhydramine ou équivalent) doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion de Ruxience. En outre, de la prednisone doit être administrée comme indiqué au tableau 1.
Chez les patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à <18 ans atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité, Ruxience doit être associé à une chimiothérapie systémique de type lymphome malin B (LMB) (voir tableaux 1 et 2). La dose recommandée de Ruxience est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrée par perfusion intraveineuse. Aucun ajustement posologique de Ruxience n'est nécessaire, sauf en fonction de la surface corporelle.
Tableau 1: Posologie de Ruxience chez les patients pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien

Tableau 2: Plan de traitement des patients pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien: chimiothérapie concomitante avec Ruxience

Première perfusion:
La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 0.5 mg/kg/h (au maximum 50 mg/h); en l'absence d'hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion, elle peut être augmentée toutes les 30 minutes de 0.5 mg/kg/h jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
Perfusions suivantes:
Les doses suivantes de Ruxience peuvent être administrées avec une vitesse de perfusion initiale de 1 mg/kg/h (au maximum 50 mg/h); elle peut être augmentée toutes les 30 minutes de 1 mg/kg/h jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
Vascularite associée aux ANCA (GPA/PAM)
Les données cliniques concernant les enfants et les adolescents atteints de vascularite associée aux ANCA sont limitées. Il n'existe aucune donnée clinique concernant les enfants de moins de 6 ans. Les recommandations posologiques concernant les enfants de 2 à 6 ans reposent sur des données pharmacocinétiques simulées provenant d'un modèle PK/PD.
Prémédication
Avant la première perfusion i.v. de Ruxience, les patients pédiatriques atteints de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique doivent recevoir de la méthylprednisolone par voie i.v. sur une période de 3 jours à raison de 30 mg/kg/jour (au maximum 1 g/jour) pour le traitement des symptômes sévères de vascularite. Selon l'évaluation clinique, jusqu'à 3 doses quotidiennes supplémentaires de 30 mg/kg de méthylprednisolone peuvent être administrées par voie i.v., soit un maximum de 6 doses quotidiennes.
Après la fin de l'administration de méthylprednisolone par voie i.v., les patients doivent recevoir de la prednisone par voie orale à raison de 1 mg/kg/jour (au maximum 60 mg/jour), qui doit être progressivement diminuée à 0.2 mg/kg/jour (au max. 10 mg/jour) si possible jusqu'au mois 6.
Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA (GPA/PAM), une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PJP) est recommandée au besoin, pendant et après le traitement par Ruxience.
Induction d'une rémission
La posologie recommandée de Ruxience pour un traitement d'induction d'une rémission chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion i.v. pendant quatre semaines.
Ruxience ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans atteints de GPA ou de PAM sévère active, car il existe un risque de réponse immunitaire insuffisante aux vaccinations contre des maladies infantiles fréquentes et évitables grâce à la vaccination (p.ex. rougeole, oreillons, rubéole et poliomyélite) (voir «Efficacité clinique» «Vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite [GPA] [granulomatose de Wegener] et polyangéite microscopique [PAM]) chez les patients pédiatriques»).
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec insuffisance hépatique ou rénale.