Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX11
Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases
Mécanisme d'action
Le quizartinib est un inhibiteur du récepteur à activité tyrosine kinase FLT3. Le quizartinib et son principal métabolite, l'AC886, se lient compétitivement à la poche de liaison adénosine triphosphate (ATP) du récepteur FLT3 avec une affinité élevée. Le quizartinib et l'AC886 inhibent l'activité kinase du récepteur FLT3 et empêchent l'autophosphorylation du récepteur, ce qui inhibe ensuite la signalisation en aval par le récepteur FLT3 et bloque la prolifération cellulaire dépendante du récepteur FLT3-ITD.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Selon l'analyse exposition-réponse de l'étude QuANTUM-First, il est prédit un allongement de l'intervalle QTcF dépendant de la concentration de 24.1 ms [limite supérieure de l'intervalle de confiance [IC] à 90% bilatéral: 26.6 ms] à la Cmax du quizartinib à l'état d'équilibre (53 mg) pendant le traitement d'entretien.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du quizartinib versus placebo ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, l'étude QuANTUM-First. Dans l'étude ont été inclus 539 patients adultes âgés de 18 à 75 ans (25% étaient âgés de 65 ans et plus) présentant une LAM FLT3-ITD-positive nouvellement diagnostiquée; le statut mutationnel FLT3-ITD était déterminé prospectivement à l'aide d'un test dans le cadre de l'étude clinique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir VANFLYTA 35.4 mg une fois par jour (n = 268) ou le placebo (n = 271) pendant deux semaines lors de chaque cycle, en association avec une chimiothérapie standard (traitement d'induction suivi d'un traitement de consolidation chez les patients répondeurs), puis un traitement d'entretien par VANFLYTA en monothérapie (26.5 mg une fois par jour pendant deux semaines et 53 mg une fois par jour ensuite) ou le placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 cycles (cycles de 28 jours).
Les patients recevaient jusqu'à 2 cycles de chimiothérapie d'induction: 35.4 mg par voie orale une fois par jour les jours 8 à 21 de 7 + 3 (cytarabine [100 ou 200 mg/m2/jour] les jours 1 à 7 plus daunorubicine [60 mg/m2/jour] ou idarubicine [12 mg/m2/jour] les jours 1 à 3) et les jours 8 à 21 ou 6 à 19 pendant une deuxième phase d'induction facultative (7 + 3 ou 5 + 2 [5 jours de cytarabine plus 2 jours de daunorubicine ou d'idarubicine]), suivie après la rémission d'un traitement comprenant jusqu'à 4 cycles de chimiothérapie de consolidation et/ou une greffe de CSH. Chimiothérapie de consolidation: 35.4 mg par voie orale une fois par jour les jours 6 à 19 de cytarabine à haute dose (1.5 à 3 g/m2 toutes les 12 heures les jours 1, 3 et 5) pendant un maximum de 4 cycles. Chez les patients devant recevoir une greffe de CSH, le traitement expérimental était arrêté 7 jours avant le début d'un protocole de conditionnement. Pour les recommandations posologiques concernant la daunorubicine, l'idarubicine et la cytarabine, se reporter aux informations professionnelles de ces médicaments.
Les deux groupes de traitement randomisés étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques démographiques à l'inclusion, de caractéristiques de la maladie et de facteurs de stratification. Chez les 539 patients, l'âge moyen était de 56 ans (plage: 20 à 75 ans), 26.1% des patients du bras quizartinib et 24% des patients du bras placebo étaient âgés de 65 ans et plus, 54.5% étaient des femmes et 45.5% étaient des hommes, 59.7% étaient blancs, 29.3% étaient asiatiques, 1.3% étaient noirs ou afro-américains et 9.7% appartenaient à d'autres groupes ethniques. Quatre-vingt-quatre pour cent des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 lors de l'inclusion. La majorité des patients (72.4%) avaient un statut de risque cytogénétique intermédiaire lors de l'inclusion. La fréquence allélique de la mutation FLT3-ITD était de 3 à 25% chez 35.6% des patients, comprise entre 25 et 50% chez 52.1% des patients et supérieure à 50% chez 12.1% des patients.
Parmi les patients ayant reçu un traitement d'entretien, 64% ont suivi au moins 12 cycles, 36% au moins 24 cycles et 16% l'ensemble des 36 cycles du traitement d'entretien prévus. Vingt-neuf pour cent des patients (157/539) ont subi une greffe de CSH lors de la première rémission complète (RC). Le taux global de greffe de CSH (y compris les situations suivantes: première rémission complète, échec de l'induction ou sauvetage après récidive) était de 54% (144/268) dans le bras VANFLYTA-plus-chimiothérapie standard, contre 47% (128/271) dans le bras placebo-plus-chimiothérapie standard. Tous les patients ont fait l'objet d'un suivi de survie.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (SG), définie comme le délai entre la randomisation et le décès toutes causes confondues.
La durée médiane du suivi dans l'étude était de 39.2 mois. L'analyse primaire a été réalisée après une durée minimale de suivi de 24 mois après la randomisation du dernier patient. L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras quizartinib (Hazard Ratio [HR] 0.78; IC à 95%: 0.62, 0.98; p bilatéral = 0.0324). La SG médiane (IC à 95%) était de 31.9 (21.0, non estimable [NE]) mois dans le bras quizartinib, contre 15.1 (13.2, 26.2) mois dans le bras témoin, ce qui correspond à une prolongation de la SG médiane de 16.8 mois.
Les taux de survie (IC à 95%) à 12 et 24 mois étaient respectivement de 67.4% et 54.7% dans le bras quizartinib et de 57.7% et 44.7% dans le bras témoin.
Dans l'analyse en sous-groupes basée sur la numération leucocytaire au moment du diagnostic de LAM, le HR de la SG pour les patients présentant une numération leucocytaire ≥40x109/l (n = 272) était de 0.62 (IC à 95%: 0.45, 0.86), avec une survie globale médiane (IC à 95%) de 31.9 (18.5, NE) mois dans le bras quizartinib, contre 12.9 (9.2, 15.7) mois dans le bras témoin; pour les patients présentant une numération leucocytaire < 40x109/l (n = 267), le HR de la SG était de 0.96 (IC à 95%: 0.69, 1.34), avec une survie globale médiane (IC à 95%) de 39.3 (16.5, NE) mois dans le bras quizartinib contre 28.3 (14.7, NE) mois dans le bras témoin.
Dans une analyse exploratoire en sous-groupes de 89/208 patients (43%) ayant reçu un traitement d'entretien par VANFLYTA ou un placebo après une chimiothérapie de consolidation, le HR de la SG était de 0.40 (IC à 95%: 0.19, 0.84). Chez les 119/208 patients (57%) ayant reçu un traitement d'entretien par VANFLYTA ou un placebo après une greffe de CSH, le HR de la SG était de 1.62 (IC à 95%: 0.62, 4.22).
Le taux de rémission complète (RC) [IC à 95 %] était de 54.9% (147/268) [48.7; 60.8] avec le quizartinib contre 55.4% (150/271) [49,2; 61.4] avec le placebo.
Enfants et adolescents
Swissmedic a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VANFLYTA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et adolescents).