Composition

Principes actifs
Quizartinibum (ut quizartinibi dihydrochloridum)
Excipients
VANFLYTA 17.7 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé: Hydroxypropylbetadexum, cellulosum microcristallinum (E460), magnesii stearas.
Pelliculage: Hypromellosum (E464), talcum (E553b), triacetinum (E1518), titanii dioxidum (E171).
VANFLYTA 26.5 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé: Hydroxypropylbetadexum, cellulosum microcristallinum (E460), magnesii stearas.
Pelliculage: Hypromellosum (E464), talcum (E553b), triacetinum (E1518), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

VANFLYTA est indiqué en association avec une chimiothérapie d'induction standard à base de cytarabine et d'anthracycline et avec une chimiothérapie de consolidation standard à base de cytarabine, suivie d'un traitement d'entretien avec VANFLYTA en monothérapie chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3-ITD.
VANFLYTA n'est pas indiqué en traitement d'entretien après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par VANFLYTA ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Avant le début du traitement par VANFLYTA chez les patients atteints de LAM, la présence de la mutation FLT3-ITD doit être confirmée à l'aide d'un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) avec marquage CE destiné à l'usage prévu. Si aucun dispositif de DIV avec marquage CE n'est disponible, la positivité pour la mutation FLT3-ITD doit être confirmée à l'aide d'un autre test validé.
Avant le début du traitement, des ECG doivent être réalisés et les anomalies électrolytiques doivent être corrigées (voir «Mises en garde et précautions»).
Posologie
Un traitement comprend au maximum 2 cycles de VANFLYTA en association avec un traitement d'induction à base de cytarabine et d'anthracycline, au maximum 4 cycles de VANFLYTA en association avec un traitement de consolidation à haute dose de cytarabine et au maximum 36 cycles de VANFLYTA en traitement d'entretien ou jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. VANFLYTA doit être administré en association avec une chimiothérapie standard à une dose de 35.4 mg (2 × 17.7 mg) une fois par jour pendant deux semaines lors de chaque cycle du traitement d'induction. Chez les patients qui obtiennent une rémission complète (RC) ou une RC avec récupération hématologique incomplète (RCi), VANFLYTA doit être administré à une dose de 35.4 mg une fois par jour pendant deux semaines lors de chaque cycle de la chimiothérapie de consolidation.
Le traitement d'entretien par VANFLYTA doit être instauré après la chimiothérapie de consolidation, dès que la formule sanguine s'est rétablie et que le nombre absolu de neutrophiles est > 500/mm³ et le nombre de plaquettes est > 50 000/mm³. Le traitement d'entretien en monothérapie par VANFLYTA est administré conformément aux posologies indiquées dans les tableaux 1 à 3 et dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Le traitement d'entretien en monothérapie peut être poursuivi pendant une durée allant jusqu'à 36 cycles.
Pour des informations supplémentaires sur la posologie, voir les tableaux 1 à 3.
Tableau 1: Schéma posologique

Greffe de cellules souches hématopoïétiques
Chez les patients devant recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de CSH), le traitement par VANFLYTA doit être arrêté 7 jours avant le début d'un protocole de conditionnement.
Ajustements de la posologie
Le traitement par VANFLYTA ne doit être instauré que si l'intervalle QTcF est ≤450 ms (voir «Mises en garde et précautions»).
Pour les ajustements posologiques du fait d'effets indésirables, voir le Tableau 2. Pour les ajustements posologiques du fait d'effets indésirables et/ou de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, voir le Tableau 3.
Tableau 2: Recommandation de réduction de la dose en cas d'effets indésirables

Ajustements posologiques du fait d'effets indésirables et/ou de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A
Tableau 3: Recommandation de réduction de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A

Oubli d'une dose ou vomissements
Si une dose de VANFLYTA a été oubliée ou n'a pas été prise à l'heure habituelle, le patient doit la prendre le plus tôt possible le même jour, puis prendre la dose suivante au moment habituel le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour.
Si le patient vomit après avoir pris VANFLYTA, il ne doit pas prendre une autre dose ce jour-là, mais prendre la dose suivante le lendemain au moment habituel.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
VANFLYTA n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
VANFLYTA n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.
Enfants et adolescents
VANFLYTA n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Mode d'administration
VANFLYTA est destiné à une administration par voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être pris à peu près à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers, sans être divisés, écrasés ou dissous.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
·Syndrome du QT long congénital (voir «Mises en garde et précautions»).
·Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
·Hypokaliémie sévère, hypomagnésémie sévère ou patients ayant des antécédents d'arythmie ventriculaire ou de torsades de pointes (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Allongement de l'intervalle QT
VANFLYTA allonge l'intervalle QT de manière dose-dépendante et concentration-dépendante. L'allongement de l'intervalle QTc se produit par le mécanisme d'inhibition du courant potassique rectifiant retardé lent (IKs), alors que pour tous les autres médicaments qui allongent l'intervalle QTc, cela se produit par le courant potassique rectifiant retardé rapide (IKr). Par conséquent, le degré d'allongement de l'intervalle QTc avec VANFLYTA pouvant servir de facteur de prédiction du risque d'arythmies cardiaques n'est pas clairement établi. En raison de l'inhibition de l'IKs et de l'IKr, les patients peuvent disposer de réserves, ce qui entraîne un risque accru d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies cardiaques sévères, y compris avec une issue fatale (voir «Pharmacodynamique»). Des cas de torsades de pointes, de fibrillation ventriculaire, d'arrêt cardiaque et de mort subite ont été observés chez des patients traités par VANFLYTA.
Sur les 1 081 patients atteints de LAM traités par VANFLYTA dans le cadre d'études cliniques, des torsades de pointes sont survenues chez environ 0.2% des patients, un arrêt cardiaque chez 0.6% des patients, dont 0.4% avec une issue fatale, et une fibrillation ventriculaire chez 0.1% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces arythmies sévères sont survenues principalement au cours de la phase d'induction.
Parmi les 265 patients atteints d'une LAM FLT3-ITD-positive nouvellement diagnostiquée qui ont été traités par VANFLYTA en association avec une chimiothérapie dans le cadre de l'étude clinique, 2.3% présentaient un intervalle QTcF supérieur à 500 ms et chez 10% des patients, l'intervalle QTcF s'était allongé de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion. Ont été exclus de l'étude clinique les patients présentant un QTcF ≥450 ms ou d'autres facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (p.ex. insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long). Par conséquent, l'utilisation doit être évitée chez les patients présentant un risque de torsades de pointes. Cela inclut également les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (p.ex. antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré [sans stimulateur cardiaque], infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, angine de poitrine instable, bradyarythmies, tachyarythmies, hypertension non contrôlée, bloc auriculo-ventriculaire de haut degré, sténose aortique sévère) ou une hypothyroïdie non contrôlée, ainsi que les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Les électrolytes doivent être maintenus dans les limites normales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
VANFLYTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital.
Le traitement par VANFLYTA ne doit pas être instauré si l'intervalle QTcF est supérieur à 450 ms.
Pendant les phases d'induction et de consolidation, des ECG doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le traitement par le quizartinib ou plus fréquemment si le tableau clinique le justifie.
Pendant la phase d'entretien, des ECG doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le premier mois suivant le début du traitement et une augmentation de la dose, et en fonction du tableau clinique ensuite. La dose d'entretien initiale ne doit pas être augmentée si l'intervalle QTcF est supérieur à 450 ms (voir Tableau 1).
Le traitement par VANFLYTA doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle QT avec des signes ou symptômes d'arythmies engageant le pronostic vital (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
Le contrôle ECG de l'intervalle QT doit être réalisé plus fréquemment chez les patients présentant un risque significatif d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes.
Les taux de potassium et de magnésium doivent être contrôlés et l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par VANFLYTA. Les valeurs de l'ionogramme et les paramètres ECG doivent être contrôlés plus fréquemment chez les patients présentant une diarrhée ou des vomissements.
Contrôles ECG en cas de médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT
Les contrôles ECG doivent être effectués plus fréquemment en cas d'administration concomitante de VANFLYTA avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»).
Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A
La dose de VANFLYTA doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A car ceux-ci peuvent augmenter la biodisponibilité du quizartinib (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Interactions»).
Mortalité accrue du fait d'infections
Dans l'étude Quantum-First, une augmentation de la mortalité a été observée sous quizartinib par rapport au bras témoin, en particulier au cours des 60 premiers jours. Des infections mortelles sous quizartinib sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés (c'est-à-dire âgés de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes, en particulier au début du traitement. Ce déséquilibre était dû à des infections de grade 5, en particulier à un sepsis et à un choc septique (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être étroitement surveillés afin que l'apparition d'infections sévères pendant la phase d'induction puisse être détectée.
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Selon les données chez l'animal, le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l'instauration du traitement par VANFLYTA. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après la dernière dose. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).
Carte patient
Le prescripteur doit parler des risques du traitement par VANFLYTA avec le/la patient(e). Les patients recevront une carte patient lors de chaque délivrance du médicament (carte incluse dans la boîte du médicament).

Interactions

Le quizartinib et son métabolite actif, l'AC886, sont métabolisés principalement par le CYP3A.
Effet d'autres médicaments sur VANFLYTA
Inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp)
L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une augmentation de l'exposition au quizartinib et une diminution de l'exposition à l'AC886, par rapport aux valeurs observées après l'administration de VANFLYTA seul (Tableau 4). L'augmentation de la biodisponibilité du quizartinib peut majorer le risque de toxicité.
Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose de VANFLYTA doit être réduite comme il est indiqué dans le tableau ci-dessous. Pour des informations supplémentaires concernant les ajustements de la posologie, voir le Tableau 3 à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi».

Les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp sont par exemple l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la néfazodone, la télithromycine et les antirétroviraux (certains médicaments utilisés pour traiter le VIH peuvent soit augmenter le risque d'effets indésirables [par exemple, le ritonavir], soit réduire l'efficacité de VANFLYTA [par exemple, l'éfavirenz ou l'étravirine]).
Inhibiteurs modérés du CYP3A
L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de VANFLYTA n'a eu qu'un effet mineur sur l'exposition au quizartinib et à l'AC886 (Tableau 4), effet qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
L'administration concomitante d'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une forte diminution de l'exposition au quizartinib et à l'AC886 par rapport à VANFLYTA seul (Tableau 4). (Voir «Propriétés/Effets»).
La diminution de la biodisponibilité du quizartinib peut entraîner une diminution de l'efficacité. L'administration concomitante de VANFLYTA avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 sont par exemple l'apalutamide, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne, la rifampicine et certains médicaments à base de plantes tels que le millepertuis (Hypericum perforatum). Les inducteurs modérés du CYP3A4 sont par exemple l'éfavirenz, le bosentan, l'étravirine, le phénobarbital et la primidone.
Médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT
L'administration concomitante de VANFLYTA avec d'autres médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QT peut augmenter l'incidence des allongements de l'intervalle QT. Les médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT sont par exemple, mais sans s'y limiter, les antifongiques azolés, l'ondansétron, le granisétron, l'azithromycine, la pentamidine, la doxycycline, la moxifloxacine, l'atovaquone, la prochlorpérazine et le tacrolimus.
La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT avec VANFLYTA (voir «Mises en garde et précautions»).
Agents réducteurs de l'acidité gastrique
Le lansoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a légèrement entraîné une diminution de l'exposition au quizartinib (Tableau 4). Cette diminution de l'absorption du quizartinib n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
Inhibiteurs de la P-gp
Des études in vitro ont montré que le quizartinib est un substrat de la P-gp. Cependant, l'administration d'une dose unique de quizartinib avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, n'a que légèrement augmenté la Cmax du quizartinib, ce qui suggère que l'effet de la P-gp est minime. Étant donné qu'un ajustement posologique est nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, dont beaucoup inhibent également la P-gp, aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire avec les inhibiteurs de la P-gp seuls.
Autres transporteurs
Des études in vitro ont montré que le quizartinib n'est pas un substrat de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1, de l'OAT2, du MATE1 ou du MRP2. L'AC886 est un substrat de la BCRP, mais pas de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, du MATE1 ou du MRP2.
Effet de VANFLYTA sur d'autres médicaments
Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)
L'administration concomitante de quizartinib et de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) a entraîné une légère augmentation de l'exposition au dabigatran total et libre (voir Tableau 4 et «Propriétés/Effets»). Le quizartinib est un inhibiteur faible de la P-gp et aucun ajustement de la posologie n'est recommandé en cas d'administration concomitante de substrats de la P-gp avec VANFLYTA.
Substrats des uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) 1A1
Le quizartinib inhibe l'UGT1A1 in vitro avec un Ki estimé à 0.78 μM. Sur la base d'un modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK), on estime que le quizartinib augmente la Cmax et l'ASCinf du raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) d'un facteur d'environ 1.03, ce qui n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
Le Tableau 4 indique le rapport des moyennes géométriques («geometric mean ratio» [GMR]) des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicament concomitant, avec des intervalles de confiance (IC) à 90%.
Tableau 4: Interactions entre le quizartinib ou l'AC886 et d'autres médicaments

ASCinf = aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, extrapolée à partir du temps zéro jusqu'à l'infini; b.i.d. = deux fois par jour; IC = intervalle de confiance; Cmax = concentration plasmatique maximale mesurée; GMR = rapport des moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicament concomitant.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l'instauration du traitement par VANFLYTA.
Le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse (voir «Données précliniques»); par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après la dernière dose.
Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du quizartinib chez la femme enceinte. Selon les données chez l'animal, le quizartinib peut provoquer une toxicité embryonnaire et fœtale lorsqu'il est administré pendant la grossesse (voir «Données précliniques»).
VANFLYTA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le quizartinib ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 5 semaines après la dernière dose (voir «Contre-indications»).
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet du quizartinib sur la fertilité humaine. Selon les données chez l'animal, le traitement par VANFLYTA peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

VANFLYTA a une influence possible sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. L'apparition d'une tachycardie ventriculaire engageant le pronostic vital peut entraîner une altération de l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La population de tolérance regroupée a été évaluée chez des patients ayant reçu au moins une dose de quizartinib comprise entre 30 et 60 mg dans le cadre de plusieurs études cliniques (n = 669).
Les effets indésirables les plus fréquents dans cette population (n = 669) étaient les suivants: infections et infestations (70.7%), diminution de la numération lymphocytaire (68.6%), diminution de la numération leucocytaire (58.9%), diminution du taux d'hémoglobine (55.2%), diminution de la numération plaquettaire (53.8%), élévation de l'alanine aminotransférase (51.0%), élévation de la phosphatase alcaline (46.5%), diminution du potassium (45.4%), événements hémorragiques (45.1%), diminution de la numération de neutrophiles (45.0%), élévation de l'aspartate aminotransférase (43.5%), nausées (40.8%), neutropénie fébrile (38.9%), pyrexie (38.9%), diarrhée (32.9%), diminution du magnésium (30.9%), élévation de la bilirubine (30.5%), vomissements (29.1%), douleurs abdominales (25.4%), œdème (24.1%), céphalées (23.5%) et fatigue (20.6%).
Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou 4 étaient les suivants: diminution de la numération lymphocytaire (56.1%), diminution de la numération leucocytaire (54.4%), diminution de la numération plaquettaire (49.5%), diminution du taux d'hémoglobine (45.4%), diminution de la numération de neutrophiles (42,3%), infections et infestations (40.4%), neutropénie fébrile (37.2%), diminution du potassium (15.2%), pneumonie (12.9%), sepsis (9.9%), événements hémorragiques (8.2%), élévation de l'alanine aminotransférase (7.5%), bactériémie (6.4%), élévation de la bilirubine (5.1%), pyrexie (3.9%), élévation de l'aspartate aminotransférase (3.7%), diminution de l'appétit (3.7%), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (3.1%), infection urinaire (3.0%) et infections fongiques (3.0%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les suivants: infections et infestations (34.7%), neutropénie fébrile (15.8%), pneumonie (11.1%), sepsis (9.0%), événements hémorragiques (6.6%), pyrexie (3.9%), bactériémie (2.8%), choc septique (2.8%), neutropénie (2.4%) et infection urinaire (2.1%).
Les effets indésirables avec une issue fatale étaient les suivants: infections et infestations (6.6%), sepsis (1.9%), pneumonie (1.9%), choc septique (1.6%), événements hémorragiques (1.3%), infections fongiques (0.4%), arrêt cardiaque (0.3%), neutropénie fébrile (0.3%), infection des voies respiratoires supérieures (0.1%) et thrombopénie (0.1%).
Les effets indésirables les plus fréquemment associés à une interruption du traitement par VANFLYTA étaient les suivants: infections et infestations (9.9%), neutropénie (6.0%), pneumonie (3.3%), neutropénie fébrile (3.1%), thrombocytopénie (3.0%) et allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (3.1%).
Les effets indésirables les plus fréquemment associés à une réduction de la dose de VANFLYTA étaient les suivants: allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (5.7%), neutropénie (5.4%), thrombopénie (3.1%) et infections et infestations (2.1%).
Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par VANFLYTA étaient les suivants: infections et infestations (6.1%), événements hémorragiques (1.9%), choc septique (1.5%), pneumonie (1.3%), sepsis (1.3%), neutropénie (0.9%), thrombopénie (0.6%), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (0.6%) et neutropénie fébrile (0.6%).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes (SOC) MedDRA. Au sein des SOC, les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 5: Effets indésirables

Description des effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Affections cardiaques
Le quizartinib entraîne un allongement de l'intervalle QT à l'ECG. Chez 20.0% des patients traités par VANFLYTA, un allongement de l'intervalle QT (tous grades confondus) a été signalé comme effet indésirable associé au traitement et 3.1% des patients ont présenté des réactions de grade 3 ou supérieur. L'allongement de l'intervalle QT a entraîné une réduction de la dose chez 38 patients (5.7%), une interruption du traitement chez 21 patients (3.1%) et l'arrêt du traitement chez 4 patients (0.6%). Un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez 2.5% des patients, comme l'a montré une évaluation centrale des données des ECG.
Trois patients (0.4%) traités par VANFLYTA ont présenté un arrêt cardiaque, qui a été fatal chez deux d'entre eux; l'un des patients présentait également une fibrillation ventriculaire documentée. Deux des arrêts cardiaques sont survenus dans un contexte d'hypokaliémie sévère et le dernier arrêt cardiaque était la conséquence directe d'une perte sanguine causée par des érosions œsophagiennes dues à une infection fongique invasive. Avant et pendant le traitement par VANFLYTA, il convient d'effectuer des électrocardiogrammes et de surveiller l'apparition d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie et de la corriger de manière appropriée. Pour les ajustements posologiques chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Mortalité accrue du fait d'infections
Les infections mortelles sous quizartinib ont été plus fréquentes chez les patients âgés (c'est-à-dire âgés de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (< 60 ans; 13% contre 5.7%), en particulier au début du traitement dans l'étude QuANTUM-First. Les infections mortelles les plus fréquentes, par ordre décroissant de fréquence, étaient les suivantes: choc septique (7.2%), sepsis à Klebsiella (4.3%) et sepsis (1.4%) chez les patients âgés, et sepsis, choc septique, la mucormycose (1.3% chacun) et pneumonie (0.6%) chez les patients plus jeunes.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin que l'apparition d'infections sévères pendant la phase d'induction puisse être détectée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu pour un surdosage de VANFLYTA. En cas de surdosage important, des mesures de soutien doivent être mises en place si nécessaire, avec par exemple une interruption du traitement, un hémogramme et une surveillance ECG, ainsi qu'un ionogramme et une prise en compte des médicaments concomitants susceptibles de prédisposer les patients à un allongement de l'intervalle QT et/ou à des torsades de pointes. Les patients doivent recevoir un traitement symptomatique et de soutien (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX11
Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases
Mécanisme d'action
Le quizartinib est un inhibiteur du récepteur à activité tyrosine kinase FLT3. Le quizartinib et son principal métabolite, l'AC886, se lient compétitivement à la poche de liaison adénosine triphosphate (ATP) du récepteur FLT3 avec une affinité élevée. Le quizartinib et l'AC886 inhibent l'activité kinase du récepteur FLT3 et empêchent l'autophosphorylation du récepteur, ce qui inhibe ensuite la signalisation en aval par le récepteur FLT3 et bloque la prolifération cellulaire dépendante du récepteur FLT3-ITD.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Selon l'analyse exposition-réponse de l'étude QuANTUM-First, il est prédit un allongement de l'intervalle QTcF dépendant de la concentration de 24.1 ms [limite supérieure de l'intervalle de confiance [IC] à 90% bilatéral: 26.6 ms] à la Cmax du quizartinib à l'état d'équilibre (53 mg) pendant le traitement d'entretien.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du quizartinib versus placebo ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, l'étude QuANTUM-First. Dans l'étude ont été inclus 539 patients adultes âgés de 18 à 75 ans (25% étaient âgés de 65 ans et plus) présentant une LAM FLT3-ITD-positive nouvellement diagnostiquée; le statut mutationnel FLT3-ITD était déterminé prospectivement à l'aide d'un test dans le cadre de l'étude clinique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir VANFLYTA 35.4 mg une fois par jour (n = 268) ou le placebo (n = 271) pendant deux semaines lors de chaque cycle, en association avec une chimiothérapie standard (traitement d'induction suivi d'un traitement de consolidation chez les patients répondeurs), puis un traitement d'entretien par VANFLYTA en monothérapie (26.5 mg une fois par jour pendant deux semaines et 53 mg une fois par jour ensuite) ou le placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 cycles (cycles de 28 jours).
Les patients recevaient jusqu'à 2 cycles de chimiothérapie d'induction: 35.4 mg par voie orale une fois par jour les jours 8 à 21 de 7 + 3 (cytarabine [100 ou 200 mg/m2/jour] les jours 1 à 7 plus daunorubicine [60 mg/m2/jour] ou idarubicine [12 mg/m2/jour] les jours 1 à 3) et les jours 8 à 21 ou 6 à 19 pendant une deuxième phase d'induction facultative (7 + 3 ou 5 + 2 [5 jours de cytarabine plus 2 jours de daunorubicine ou d'idarubicine]), suivie après la rémission d'un traitement comprenant jusqu'à 4 cycles de chimiothérapie de consolidation et/ou une greffe de CSH. Chimiothérapie de consolidation: 35.4 mg par voie orale une fois par jour les jours 6 à 19 de cytarabine à haute dose (1.5 à 3 g/m2 toutes les 12 heures les jours 1, 3 et 5) pendant un maximum de 4 cycles. Chez les patients devant recevoir une greffe de CSH, le traitement expérimental était arrêté 7 jours avant le début d'un protocole de conditionnement. Pour les recommandations posologiques concernant la daunorubicine, l'idarubicine et la cytarabine, se reporter aux informations professionnelles de ces médicaments.
Les deux groupes de traitement randomisés étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques démographiques à l'inclusion, de caractéristiques de la maladie et de facteurs de stratification. Chez les 539 patients, l'âge moyen était de 56 ans (plage: 20 à 75 ans), 26.1% des patients du bras quizartinib et 24% des patients du bras placebo étaient âgés de 65 ans et plus, 54.5% étaient des femmes et 45.5% étaient des hommes, 59.7% étaient blancs, 29.3% étaient asiatiques, 1.3% étaient noirs ou afro-américains et 9.7% appartenaient à d'autres groupes ethniques. Quatre-vingt-quatre pour cent des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 lors de l'inclusion. La majorité des patients (72.4%) avaient un statut de risque cytogénétique intermédiaire lors de l'inclusion. La fréquence allélique de la mutation FLT3-ITD était de 3 à 25% chez 35.6% des patients, comprise entre 25 et 50% chez 52.1% des patients et supérieure à 50% chez 12.1% des patients.
Parmi les patients ayant reçu un traitement d'entretien, 64% ont suivi au moins 12 cycles, 36% au moins 24 cycles et 16% l'ensemble des 36 cycles du traitement d'entretien prévus. Vingt-neuf pour cent des patients (157/539) ont subi une greffe de CSH lors de la première rémission complète (RC). Le taux global de greffe de CSH (y compris les situations suivantes: première rémission complète, échec de l'induction ou sauvetage après récidive) était de 54% (144/268) dans le bras VANFLYTA-plus-chimiothérapie standard, contre 47% (128/271) dans le bras placebo-plus-chimiothérapie standard. Tous les patients ont fait l'objet d'un suivi de survie.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (SG), définie comme le délai entre la randomisation et le décès toutes causes confondues.
La durée médiane du suivi dans l'étude était de 39.2 mois. L'analyse primaire a été réalisée après une durée minimale de suivi de 24 mois après la randomisation du dernier patient. L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras quizartinib (Hazard Ratio [HR] 0.78; IC à 95%: 0.62, 0.98; p bilatéral = 0.0324). La SG médiane (IC à 95%) était de 31.9 (21.0, non estimable [NE]) mois dans le bras quizartinib, contre 15.1 (13.2, 26.2) mois dans le bras témoin, ce qui correspond à une prolongation de la SG médiane de 16.8 mois.
Les taux de survie (IC à 95%) à 12 et 24 mois étaient respectivement de 67.4% et 54.7% dans le bras quizartinib et de 57.7% et 44.7% dans le bras témoin.
Dans l'analyse en sous-groupes basée sur la numération leucocytaire au moment du diagnostic de LAM, le HR de la SG pour les patients présentant une numération leucocytaire ≥40x109/l (n = 272) était de 0.62 (IC à 95%: 0.45, 0.86), avec une survie globale médiane (IC à 95%) de 31.9 (18.5, NE) mois dans le bras quizartinib, contre 12.9 (9.2, 15.7) mois dans le bras témoin; pour les patients présentant une numération leucocytaire < 40x109/l (n = 267), le HR de la SG était de 0.96 (IC à 95%: 0.69, 1.34), avec une survie globale médiane (IC à 95%) de 39.3 (16.5, NE) mois dans le bras quizartinib contre 28.3 (14.7, NE) mois dans le bras témoin.
Dans une analyse exploratoire en sous-groupes de 89/208 patients (43%) ayant reçu un traitement d'entretien par VANFLYTA ou un placebo après une chimiothérapie de consolidation, le HR de la SG était de 0.40 (IC à 95%: 0.19, 0.84). Chez les 119/208 patients (57%) ayant reçu un traitement d'entretien par VANFLYTA ou un placebo après une greffe de CSH, le HR de la SG était de 1.62 (IC à 95%: 0.62, 4.22).
Le taux de rémission complète (RC) [IC à 95 %] était de 54.9% (147/268) [48.7; 60.8] avec le quizartinib contre 55.4% (150/271) [49,2; 61.4] avec le placebo.
Enfants et adolescents
Swissmedic a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VANFLYTA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et adolescents).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du quizartinib et de son métabolite actif, l'AC886, a été évaluée chez des adultes volontaires sains (dose unique) et chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée (à l'état d'équilibre).
Absorption
La biodisponibilité absolue du quizartinib administré sous forme de comprimé était de 71%. Après administration par voie orale à jeun chez des volontaires sains, le temps jusqu'à la concentration maximale (tmax médian) du quizartinib et de l'AC886 mesuré post-dose était environ de 4 heures (plage 2 à 8 heures) et de 5 à 6 heures (plage 4 à 120 heures), respectivement.
Après administration de quizartinib avec des aliments chez des volontaires sains, la Cmax du quizartinib diminuait d'une facteur de 1.09, l'ASCinf augmentait d'un facteur de 1.08 et le tmax était prolongé de 2 heures. Ces modifications de la biodisponibilité ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Selon un modèle de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée, pendant le traitement d'induction à la dose de 35.4 mg par jour, à l'état d'équilibre, les moyennes géométriques (coefficient de variation [%CV]) des Cmax du quizartinib et de l'AC886 estimées étaient respectivement de 140 ng/mL (71%) et 163 ng/mL (52%) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 2 680 ng•h/mL (85%) et 3 590 ng•h/mL (51%).
Pendant le traitement de consolidation à la dose de 35.4 mg par jour, à l'état d'équilibre, les moyennes géométriques (%CV) des Cmax du quizartinib et de l'AC886 estimées étaient respectivement de 204 ng/mL (64%) et 172 ng/mL (47%) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 3 930 ng•h/mL (78%) et 3 800 ng•h/mL (46%).
Pendant le traitement d'entretien à la dose de 53 mg par jour, à l'état d'équilibre, les moyennes géométriques (%CV) des Cmax du quizartinib et de l'AC886 estimées étaient respectivement de 529 ng/mL (60%) et 262 ng/mL (48%) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 10 200 ng•h/mL (75%) et 5 790 ng•h/mL (46%).
Distribution
In vitro, la liaison du quizartinib et de l'AC886 aux protéines plasmatiques humaines est ≥99 %.
Les rapports sang/plasma du quizartinib et de l'AC886 dépendent de la concentration, ce qui indique une saturation de la distribution dans les érythrocytes. Aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, le rapport sang/plasma est d'environ 1.3 pour le quizartinib et d'environ 2.8 pour l'AC886. Le rapport sang/plasma de l'AC886 dépend également de l'hématocrite, avec une tendance à l'augmentation à des taux d'hématocrite élevés.
Chez les volontaires sains, la moyenne géométrique (%CV) du volume de distribution du quizartinib était estimée à 275 L (17%).
Métabolisme
In vitro, le quizartinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5 par des voies oxydatives pour former le métabolite actif AC886, qui est ensuite métabolisé par les mêmes isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Le rapport des ASC0-24 h AC886/quizartinib à l'état d'équilibre pendant le traitement d'entretien était de 0.57.
Élimination
Les demi-vies (t1/2) effectives moyennes (écart-type [ET]) du quizartinib et de l'AC886 sont respectivement de 81 heures (73) et 136 heures (113) chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqués. Les rapports d'accumulation moyens (ET) (ASC0-24 h) du quizartinib et de l'AC886 étaient respectivement de 5.4 (4.4) et 8.7 (6.8).
Le quizartinib et ses métabolites sont éliminés principalement par voie hépatobiliaire, avec une excrétion essentiellement dans les fèces (76.3% de la dose radioactive administrée par voie orale). Dans les fèces, le quizartinib sous forme inchangée représentait environ 4% de la dose radioactive administrée par voie orale. L'excrétion rénale était une voie d'élimination mineure du quizartinib radiomarqué (moins de 2% de la dose administrée).
Chez les volontaires sains, la moyenne géométrique (%CV) de la clairance corporelle totale du quizartinib était estimée à 2.23 L/heure (29%).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du quizartinib et de l'AC886 est linéaire dans l'intervalle de doses de 26.5 mg à 79.5 mg chez les volontaires sains et de 17.7 mg à 53 mg chez les patients atteints de LAM.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (18 à 91 ans), le groupe ethnique (Blancs 65%, Asiatiques 18%, Noirs ou Afro-Américains 9%), le sexe, le poids corporel (plage: 37 à 153 kg) ou l'insuffisance rénale (ClCr de 30 à 89 mL/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du quizartinib et de l'AC886.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude de phase I à dose unique (26.5 mg), la pharmacocinétique du quizartinib et de l'AC886 a été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et comparée à la pharmacocinétique chez des sujets ayant une fonction hépatique normale. La biodisponibilité (Cmax et ASCinf) du quizartinib et de l'AC886 était similaire (différence ≤30%) dans tous les groupes. Une insuffisance hépatique n'a pas d'effet sur la liaison aux protéines du quizartinib et de l'AC886. Par conséquent, une insuffisance hépatique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du quizartinib et de l'AC886.
Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'était inclus dans les études cliniques.
Troubles de la fonction rénale
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la fonction rénale n'a pas d'influence sur la clairance du quizartinib et de l'AC886 chez les patients atteints de LAM présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr de 30 à 89 mL/min). Par conséquent, l'insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du quizartinib et à l'AC886.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) étaient exclus des études cliniques.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Dans des études pharmacologiques sur la sécurité cardiovasculaire menées chez des singes cynomolgus, le quizartinib a entraîné un allongement de l'intervalle QT à des doses correspondant à environ 2 fois la dose recommandée chez l'homme (DRH) de 53 mg/jour sur la base de la Cmax. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était environ 0.4 fois la DRH sur la base de la Cmax. Le quizartinib a principalement inhibé l'IKs avec une inhibition maximale de 67.5% à 2.9 µM. L'inhibition maximale d'IKs par l'AC886 était de 26.9% à 2.9 µM. À 3 μM, le quizartinib et l'AC886 ont inhibé les courants hERG de manière statistiquement significative, respectivement de 16.4% et 12.0%. Ni le quizartinib ni l'AC886 n'ont inhibé l'INa, l'INa-L et l'ICa-L à aucune des concentrations testées.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études de toxicité en administration répétée, on a constaté une toxicité sur les organes hématopoïétiques et lymphatiques, notamment une diminution des cellules sanguines périphériques et une hypocellularité de la moelle osseuse; une toxicité hépatique, notamment une élévation des aminotransférases, une nécrose hépatocellulaire et des dépôts cristallins biréfringents (chiens); et une toxicité rénale, notamment une basophilie tubulaire et des dépôts cristallins biréfringents (rats mâles). Ces modifications ont été observées à environ 0.4 fois, 0.4 fois et 9 fois la DRH sur la base de l'ASC. Les DSENO correspondantes ont été déterminées à environ 0.1 fois, 0.1 fois et 1.5 fois la DRH sur la base de l'ASC.
Génotoxicité
Dans les études de génotoxicité, le quizartinib a été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries, mais pas dans un essai de mutation sur cellules de mammifère (test du lymphome de souris utilisant le gène de la thymidine kinase) ni dans un essai de mutations de cellules de rongeurs transgéniques in vivo. Le quizartinib n'a pas été clastogène et n'a pas induit de polyploïdie dans un essai d'aberration chromosomique et n'a pas été clastogène ni aneugène dans le test des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse à dose unique chez le rat. Le résultat d'un test des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat a été équivoque après administration répétée pendant 28 jours. Après administration d'une dose unique plus élevée, le résultat a été négatif.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été menée pour déterminer le potentiel cancérogène du quizartinib.
Toxicité sur la reproduction
Il n'a pas été réalisé d'études de la fertilité chez l'animal avec le quizartinib. Cependant, des effets nocifs sur les systèmes reproducteurs mâle et femelle ont été observés dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat et le singe. Chez la rate, des kystes ovariens et des modifications de la muqueuse vaginale ont été constatés aux doses représentant environ 10 fois la dose recommandée chez l'homme (DRH) sur la base de l'ASC. Les anomalies chez le singe femelle consistaient en une atrophie de l'utérus, des ovaires et du vagin, observée aux doses représentant environ 0.3 fois la DRH sur la base de l'ASC. Pour ces anomalies, les doses sans effet nocif observé (DSENO) correspondantes représentaient 1.5 fois et 0.1 fois respectivement la DRH sur la base de l'ASC. Chez le rat mâle, une dégénérescence des tubes séminifères et l'absence de libération de spermatozoïdes ont été observées aux doses représentant environ 8 fois la DRH sur la base de l'ASC. Les anomalies chez le singe mâle consistaient en une déplétion en cellules germinales dans les testicules, constatée aux doses représentant environ 0.5 fois la DRH sur la base de l'ASC. Pour ces anomalies, les DSENO correspondantes représentaient 1.4 fois et 0.1 fois respectivement la DRH sur la base de l'ASC. Après une période de récupération de quatre semaines, toutes ces anomalies ont été réversibles, à l'exception des modifications de la muqueuse vaginale chez la rate.
Dans les études de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal, une mortalité embryonnaire et fœtale et une augmentation des pertes post-implantation ont été observées aux doses maternotoxiques. Une fœtotoxicité (poids faible des fœtus, effets sur l'ossification du squelette) et une tératogénicité (anomalies fœtales incluant des œdèmes) ont été constatées aux doses représentant environ 3 fois la DRH sur la base de l'ASC. La DSENO représentait 0.5 fois la DRH sur la base de l'ASC. Le quizartinib est considéré comme potentiellement tératogène.
Études de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans une étude toxicologique de 9 semaines chez des rats juvéniles, le quizartinib a été administré à des rats SD juvéniles à des doses journalières de 0.3, 3 ou 10 mg/kg à partir du jour 10 après la naissance et jusqu'au jour 70, avec une période de récupération de 6 semaines jusqu'au jour 113 après la naissance. Résultats:
·Mortalité précoce à 10 mg/kg/jour, due à une toxicité médullaire sévère; cette dose correspond à environ 9 fois la DRH pour le quizartinib et à environ 11 fois la DRH pour le métabolite AC886, sur la base de l'ASC.
·À 3 mg/kg/jour, diminution de la numération de neutrophiles périphériques, de lymphocytes, de globules rouges et de réticulocytes, ainsi que diminution du rapport M:E (myéloïde:érythroïde) dans la moelle osseuse pour une exposition (ASC) au quizartinib et à l'AC886 similaire à celle atteinte chez les adultes à la DRH.
·À 3 mg/kg/jour, diminution du poids des organes dans les vésicules séminales, les reins, la rate, la thyroïde/parathyroïde et le thymus. Une diminution du poids des organes a également été observée dans les testicules et les épididymes, en corrélation avec une dégénérescence/atrophie des testicules et une dégénérescence secondaire des épididymes; tout cela a été observé à une exposition (ASC) au quizartinib et à l'AC886 à peu près équivalente à celle atteinte avec la DRH.
·La DSENO pour les rats mâles et femelles était de 0.3 mg/kg/jour, soit environ 0.07 et 0.08 fois l'exposition (ASC) au quizartinib et à l'AC886, respectivement, par rapport à l'exposition (ASC) à la DRH.
·Après une période de récupération de 6 semaines, toutes les anomalies ont été réversibles ou partiellement réversibles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

69710 (Swissmedic)

Présentation

VANFLYTA 17.7 mg comprimés pelliculés: Emballage contenant 14 x 1 ou 28 x 1 comprimé pelliculé en plaquettes unitaires perforées en aluminium/aluminium. (A)
VANFLYTA 26.5 mg comprimés pelliculés: Emballage contenant 14 x 1, 28 x 1 ou 56 x 1 comprimé pelliculé en plaquettes unitaires perforées en aluminium/aluminium. (A)

Titulaire de l’autorisation

DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zurich

Mise à jour de l’information

Novembre 2024