Mises en garde et précautions

Allongement de l'intervalle QT
VANFLYTA allonge l'intervalle QT de manière dose-dépendante et concentration-dépendante. L'allongement de l'intervalle QTc se produit par le mécanisme d'inhibition du courant potassique rectifiant retardé lent (IKs), alors que pour tous les autres médicaments qui allongent l'intervalle QTc, cela se produit par le courant potassique rectifiant retardé rapide (IKr). Par conséquent, le degré d'allongement de l'intervalle QTc avec VANFLYTA pouvant servir de facteur de prédiction du risque d'arythmies cardiaques n'est pas clairement établi. En raison de l'inhibition de l'IKs et de l'IKr, les patients peuvent disposer de réserves, ce qui entraîne un risque accru d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies cardiaques sévères, y compris avec une issue fatale (voir «Pharmacodynamique»). Des cas de torsades de pointes, de fibrillation ventriculaire, d'arrêt cardiaque et de mort subite ont été observés chez des patients traités par VANFLYTA.
Sur les 1 081 patients atteints de LAM traités par VANFLYTA dans le cadre d'études cliniques, des torsades de pointes sont survenues chez environ 0.2% des patients, un arrêt cardiaque chez 0.6% des patients, dont 0.4% avec une issue fatale, et une fibrillation ventriculaire chez 0.1% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces arythmies sévères sont survenues principalement au cours de la phase d'induction.
Parmi les 265 patients atteints d'une LAM FLT3-ITD-positive nouvellement diagnostiquée qui ont été traités par VANFLYTA en association avec une chimiothérapie dans le cadre de l'étude clinique, 2.3% présentaient un intervalle QTcF supérieur à 500 ms et chez 10% des patients, l'intervalle QTcF s'était allongé de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion. Ont été exclus de l'étude clinique les patients présentant un QTcF ≥450 ms ou d'autres facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (p.ex. insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long). Par conséquent, l'utilisation doit être évitée chez les patients présentant un risque de torsades de pointes. Cela inclut également les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (p.ex. antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré [sans stimulateur cardiaque], infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, angine de poitrine instable, bradyarythmies, tachyarythmies, hypertension non contrôlée, bloc auriculo-ventriculaire de haut degré, sténose aortique sévère) ou une hypothyroïdie non contrôlée, ainsi que les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Les électrolytes doivent être maintenus dans les limites normales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
VANFLYTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital.
Le traitement par VANFLYTA ne doit pas être instauré si l'intervalle QTcF est supérieur à 450 ms.
Pendant les phases d'induction et de consolidation, des ECG doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le traitement par le quizartinib ou plus fréquemment si le tableau clinique le justifie.
Pendant la phase d'entretien, des ECG doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le premier mois suivant le début du traitement et une augmentation de la dose, et en fonction du tableau clinique ensuite. La dose d'entretien initiale ne doit pas être augmentée si l'intervalle QTcF est supérieur à 450 ms (voir Tableau 1).
Le traitement par VANFLYTA doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle QT avec des signes ou symptômes d'arythmies engageant le pronostic vital (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
Le contrôle ECG de l'intervalle QT doit être réalisé plus fréquemment chez les patients présentant un risque significatif d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes.
Les taux de potassium et de magnésium doivent être contrôlés et l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par VANFLYTA. Les valeurs de l'ionogramme et les paramètres ECG doivent être contrôlés plus fréquemment chez les patients présentant une diarrhée ou des vomissements.
Contrôles ECG en cas de médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT
Les contrôles ECG doivent être effectués plus fréquemment en cas d'administration concomitante de VANFLYTA avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»).
Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A
La dose de VANFLYTA doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A car ceux-ci peuvent augmenter la biodisponibilité du quizartinib (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Interactions»).
Mortalité accrue du fait d'infections
Dans l'étude Quantum-First, une augmentation de la mortalité a été observée sous quizartinib par rapport au bras témoin, en particulier au cours des 60 premiers jours. Des infections mortelles sous quizartinib sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés (c'est-à-dire âgés de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes, en particulier au début du traitement. Ce déséquilibre était dû à des infections de grade 5, en particulier à un sepsis et à un choc septique (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être étroitement surveillés afin que l'apparition d'infections sévères pendant la phase d'induction puisse être détectée.
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Selon les données chez l'animal, le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l'instauration du traitement par VANFLYTA. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après la dernière dose. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).
Carte patient
Le prescripteur doit parler des risques du traitement par VANFLYTA avec le/la patient(e). Les patients recevront une carte patient lors de chaque délivrance du médicament (carte incluse dans la boîte du médicament).