Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
La population de tolérance regroupée a été évaluée chez des patients ayant reçu au moins une dose de quizartinib comprise entre 30 et 60 mg dans le cadre de plusieurs études cliniques (n = 669).
Les effets indésirables les plus fréquents dans cette population (n = 669) étaient les suivants: infections et infestations (70.7%), diminution de la numération lymphocytaire (68.6%), diminution de la numération leucocytaire (58.9%), diminution du taux d'hémoglobine (55.2%), diminution de la numération plaquettaire (53.8%), élévation de l'alanine aminotransférase (51.0%), élévation de la phosphatase alcaline (46.5%), diminution du potassium (45.4%), événements hémorragiques (45.1%), diminution de la numération de neutrophiles (45.0%), élévation de l'aspartate aminotransférase (43.5%), nausées (40.8%), neutropénie fébrile (38.9%), pyrexie (38.9%), diarrhée (32.9%), diminution du magnésium (30.9%), élévation de la bilirubine (30.5%), vomissements (29.1%), douleurs abdominales (25.4%), œdème (24.1%), céphalées (23.5%) et fatigue (20.6%).
Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou 4 étaient les suivants: diminution de la numération lymphocytaire (56.1%), diminution de la numération leucocytaire (54.4%), diminution de la numération plaquettaire (49.5%), diminution du taux d'hémoglobine (45.4%), diminution de la numération de neutrophiles (42,3%), infections et infestations (40.4%), neutropénie fébrile (37.2%), diminution du potassium (15.2%), pneumonie (12.9%), sepsis (9.9%), événements hémorragiques (8.2%), élévation de l'alanine aminotransférase (7.5%), bactériémie (6.4%), élévation de la bilirubine (5.1%), pyrexie (3.9%), élévation de l'aspartate aminotransférase (3.7%), diminution de l'appétit (3.7%), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (3.1%), infection urinaire (3.0%) et infections fongiques (3.0%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les suivants: infections et infestations (34.7%), neutropénie fébrile (15.8%), pneumonie (11.1%), sepsis (9.0%), événements hémorragiques (6.6%), pyrexie (3.9%), bactériémie (2.8%), choc septique (2.8%), neutropénie (2.4%) et infection urinaire (2.1%).
Les effets indésirables avec une issue fatale étaient les suivants: infections et infestations (6.6%), sepsis (1.9%), pneumonie (1.9%), choc septique (1.6%), événements hémorragiques (1.3%), infections fongiques (0.4%), arrêt cardiaque (0.3%), neutropénie fébrile (0.3%), infection des voies respiratoires supérieures (0.1%) et thrombopénie (0.1%).
Les effets indésirables les plus fréquemment associés à une interruption du traitement par VANFLYTA étaient les suivants: infections et infestations (9.9%), neutropénie (6.0%), pneumonie (3.3%), neutropénie fébrile (3.1%), thrombocytopénie (3.0%) et allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (3.1%).
Les effets indésirables les plus fréquemment associés à une réduction de la dose de VANFLYTA étaient les suivants: allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (5.7%), neutropénie (5.4%), thrombopénie (3.1%) et infections et infestations (2.1%).
Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par VANFLYTA étaient les suivants: infections et infestations (6.1%), événements hémorragiques (1.9%), choc septique (1.5%), pneumonie (1.3%), sepsis (1.3%), neutropénie (0.9%), thrombopénie (0.6%), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (0.6%) et neutropénie fébrile (0.6%).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes (SOC) MedDRA. Au sein des SOC, les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 5: Effets indésirables
|
Classe de systèmes d'organes
Effet indésirable
|
Tous grades
(%)
|
Grade 3 ou 4
(%)
|
Catégorie de fréquence
(tous grades)
| |
Infections et infestations
| |
Pneumoniea
|
19.1
|
12.9
|
Très fréquent
| |
Infections des voies respiratoires supérieuresb
|
19.0
|
3.1
|
Très fréquent
| |
Sepsisc
|
12.7
|
9.9
|
Très fréquent
| |
Infections fongiqesd
|
10.6
|
3.0
|
Très fréquent
| |
Infections herpétiquese
|
10.3
|
1.8
|
Très fréquent
| |
Bactériémief
|
8.5
|
6.4
|
Fréquent
| |
Infection urinaireg
|
7.2
|
3.0
|
Fréquent
| |
Choc septique
|
3.0
|
1.3
|
Fréquent
| |
Toutes les autres infectionsh
|
49.5
|
21.4
|
Très fréquent
| |
Affections hématologiques et du système lymphatique
| |
Lymphopéniei
|
68.6
|
56.1
|
Très fréquent
| |
Leucopéniei
|
58.9
|
54.4
|
Très fréquent
| |
Anémiei
|
55.2
|
45.4
|
Très fréquent
| |
Thrombopéniei
|
53.8
|
49.5
|
Très fréquent
| |
Neutropéniei
|
45.0
|
42.3
|
Très fréquent
| |
Neutropénie fébrile
|
38.9
|
37.2
|
Très fréquent
| |
Pancytopénie
|
2.5
|
2.4
|
Fréquent
| |
Troubles du métabolisme et de la nutrition
| |
Diminution de l'appétit
|
18.2
|
3.7
|
Très fréquent
| |
Affections du système nerveux
| |
Céphaléesj
|
23.5
|
0.4
|
Très fréquent
| |
Dysgueusie
|
6.0
|
0
|
Fréquent
| |
Affections cardiaques
| |
Arrêt cardiaque
|
0.4
|
0.1
|
Occasionnel
| |
Fibrillations ventriculaires
|
0.1
|
0.1
|
Occasionnel
| |
Affections vasculaires
| |
Événements hémorragiquesk
|
45.1
|
8.2
|
Très fréquent
| |
Affections gastro-intestinales
| |
Nausées
|
40.8
|
2.5
|
Très fréquent
| |
Diarrhée
|
32.9
|
2.8
|
Très fréquent
| |
Vomissements
|
29.1
|
2.4
|
Très fréquent
| |
Douleurs abdominalesl
|
25.4
|
1.9
|
Très fréquent
| |
Stomatite
|
16.6
|
2.5
|
Très fréquent
| |
Dyspepsie
|
9.7
|
0.3
|
Fréquent
| |
Affections hépatobiliaires
| |
Élévation de l'ALATi
|
51.0
|
7.5
|
Très fréquent
| |
Élévation de la PAL
|
46.5
|
1.5
|
Très fréquent
| |
Élévation de l'ASAT
|
43.5
|
3.7
|
Très fréquent
| |
Élévation de la bilirubine
|
30.5
|
5.1
|
Très fréquent
| |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
| |
Éruption
|
19.3
|
1.6
|
Très fréquent
| |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
| |
Pyrexie
|
38.9
|
3.9
|
Très fréquent
| |
Œdèmem
|
24.1
|
0.7
|
Très fréquent
| |
Fatigue
|
20.6
|
2.7
|
Très fréquent
| |
Investigations
| |
Diminution du potassiumi
|
45.4
|
15.2
|
Très fréquent
| |
Diminution du magnésiumi
|
30.9
|
1.3
|
Très fréquent
| |
Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogrammen
|
20.0
|
3.1
|
Très fréquent
| |
Perte de poids
|
6.3
|
0.3
|
Fréquent
| |
Chimiothérapie standard = cytarabine (cytosinarabinoside) et anthracycline (daunorubicine ou idarubicine).
a Le terme «pneumonie» regroupe les termes suivants: pneumonie, pneumonie fongique, pneumonie à virus respiratoire syncytial, pneumonie atypique, pneumonie à Klebsiella, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie à staphylocoques, pneumonie bactérienne, pneumonie à virus parainfluenza, pneumonie à pneumocoques, pneumonie à streptocoques, pneumonie organisée, la pneumonie d'aspiration.
b Le terme «infections des voies respiratoires supérieures» regroupe les termes suivants: infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, rhinite, amygdalite, pharyngolaryngite, pharyngite bactérienne, pharyngotonsillite, pharyngite virale, sinusite aiguë, pharyngite, infection virale des voies respiratoires supérieures, laryngite, amygdalite bactérienne.
c Le terme «sepsis» regroupe les termes suivants: sepsis, sepsis neutropénique, sepsis à Klebsiella, sepsis à staphylocoques, sepsis à Escherichia, sepsis bactérien, sepsis à entérocoques, sepsis à streptocoques, sepsis à Candida, sepsis à Enterobacter, urosepsis, sepsis à Clostridium, sepsis fongique, sepsis à Haemophilus, sepsis à pneumocoques, sepsis à Pseudomonas, sepsis pulmonaire.
d Le terme «infections fongiques» regroupe les termes suivants: candidose buccale, aspergillose bronchopulmonaire, infection fongique, candidose vulvo-vaginale, infection à Aspergillus, infection fongique des voies respiratoires inférieures, 'infection fongique buccale, 'infection à Candida, infection cutanée fongique, mucormycose, candidose de l'oropharynx, aspergillose buccale, infection hépatique fongique, candidose hépatosplénique, onychomycose, fongémie, candidose systémique, mycose systémique.
e Le terme «infections herpétiques» regroupe les termes suivants: herpès buccal, zona, infections à herpèsvirus, herpès simplex, infections à herpèsvirus humain de type 6, herpès génital, dermatite herpétique.
f Le terme «bactériémie» regroupe les termes suivants: bactériémie, bactériémie à Klebsiella, bactériémie à staphylocoques, bactériémie à entérocoques, bactériémie à streptocoques, bactériémie associée à un dispositif, bactériémie à Escherichia, bactériémie à Corynebacterium, bactériémie à Pseudomonas.
g Le terme «infections urinaires» regroupe les termes suivants: infections urinaires, infections urinaires bactériennes, infections urinaires à Escherichia, infections urinaires à Enterococcus, infections urinaires fongiques.
h Le terme «toutes les autres infections» regroupe tous les termes préférentiels de la classe de système d'organes Infections et infestations qui ont été observés avec une fréquence d ≥1.0%: bronchite, cellulite, infection cutanée, cystite, infection associée à un cathéter vasculaire, folliculite, conjonctivite, infection à Clostridium difficile, grippe, infection associée à un dispositif, infection à staphylocoques, infection des voies respiratoires, colite à Clostridium difficile, gingivite, infection au site du cathéter, infection à Escherichia, infection à Pseudomonas, abcès anal, infection par le virus respiratoire syncytial, paronychie, infection à cytomégalovirus, infection à Klebsiella, infection bactérienne et réactivation d'une infection à cytomégalovirus.
i Termes basés sur des données de laboratoire.
j Le terme «céphalées» regroupe les termes suivants: céphalées, céphalées de tension et migraines.
k Le terme «événements hémorragiques» regroupe les termes suivants: épistaxis, pétéchies, contusion, saignement gingival, hématurie, hématome, hémorragie intracrânienne et autres hémorragies.
l Le terme «douleurs abdominales» regroupe les termes suivants: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, troubles abdominaux, douleur abdominale basse, douleurs gastro-intestinales.
m Le terme «œdème» regroupe les termes suivants: œdème périphérique, œdème facial, œdème, hyperhydratation, œdème généralisé, œdème périphérique, œdème localisé, œdème de la face.
n Le terme «allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme» regroupe les termes suivants: allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, anomalie de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
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Description des effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Affections cardiaques
Le quizartinib entraîne un allongement de l'intervalle QT à l'ECG. Chez 20.0% des patients traités par VANFLYTA, un allongement de l'intervalle QT (tous grades confondus) a été signalé comme effet indésirable associé au traitement et 3.1% des patients ont présenté des réactions de grade 3 ou supérieur. L'allongement de l'intervalle QT a entraîné une réduction de la dose chez 38 patients (5.7%), une interruption du traitement chez 21 patients (3.1%) et l'arrêt du traitement chez 4 patients (0.6%). Un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez 2.5% des patients, comme l'a montré une évaluation centrale des données des ECG.
Trois patients (0.4%) traités par VANFLYTA ont présenté un arrêt cardiaque, qui a été fatal chez deux d'entre eux; l'un des patients présentait également une fibrillation ventriculaire documentée. Deux des arrêts cardiaques sont survenus dans un contexte d'hypokaliémie sévère et le dernier arrêt cardiaque était la conséquence directe d'une perte sanguine causée par des érosions œsophagiennes dues à une infection fongique invasive. Avant et pendant le traitement par VANFLYTA, il convient d'effectuer des électrocardiogrammes et de surveiller l'apparition d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie et de la corriger de manière appropriée. Pour les ajustements posologiques chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Mortalité accrue du fait d'infections
Les infections mortelles sous quizartinib ont été plus fréquentes chez les patients âgés (c'est-à-dire âgés de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (< 60 ans; 13% contre 5.7%), en particulier au début du traitement dans l'étude QuANTUM-First. Les infections mortelles les plus fréquentes, par ordre décroissant de fréquence, étaient les suivantes: choc septique (7.2%), sepsis à Klebsiella (4.3%) et sepsis (1.4%) chez les patients âgés, et sepsis, choc septique, la mucormycose (1.3% chacun) et pneumonie (0.6%) chez les patients plus jeunes.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin que l'apparition d'infections sévères pendant la phase d'induction puisse être détectée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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