Composition

Principes actifs
Futibatinib.
Excipients
Noyau du comprimé: mannitol (E421), amidon de maïs, lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium, cellulose, crospovidone microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium
Pelliculage: hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E171)
Lubrifiant: stéarate de magnésium
Chaque comprimé pelliculé contient 5,4 mg de monohydrate de lactose.
Chaque comprimé pelliculé contient 0,3 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

LYTGOBI en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), ayant progressé après au moins une précédente ligne de traitement systémique.
En raison d’une documentation incomplète au moment de l’examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par LYTGOBI doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d’un cancer des voies biliaires.
La présence de fusions ou de réarrangements du gène FGFR2 doit être confirmée par un test diagnostique approprié avant l’initiation du traitement par LYTGOBI.
Posologie
La dose initiale recommandée est de 20 mg de futibatinib, par voie orale une fois par jour.
Si une dose de futibatinib est oubliée pendant plus de 12 heures ou si des vomissements surviennent après la prise d’une dose, il ne faut pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être repris avec la dose suivante prévue.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Pour tous les patients, des restrictions alimentaires qui limitent la consommation de phosphate sont recommandées dans le cadre de la prévention de l’hyperphosphatémie. Un traitement de réduction des phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates sériques est ≥ 5,5 mg/dl. Si le taux de phosphates sériques est > 7 mg/dl, la dose de futibatinib doit être modifiée en fonction de la durée et de la gravité de l’hyperphosphatémie (voir Tableau 2). Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une minéralisation des tissus mous, y compris la calcification cutanée, la calcification vasculaire, et la calcification myocardique (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
Si le traitement par LYTGOBI est arrêté ou si le taux de phosphates sériques diminue en dessous des valeurs normales, le traitement de réduction des phosphates et le régime alimentaire doivent être interrompus. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par de la confusion, des crises d’épilepsie, des résultats neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique.
Ajustement posologique en raison d’une interaction médicamenteuse
Utilisation concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp
L’administration concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/P-gp, tels que l’itraconazole, doit être évitée (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »). Si cela n’est pas possible, en s’appuyant sur une surveillance attentive de la tolérance, une réduction de la dose de futibatinib au palier inférieur suivant doit être envisagée.
Utilisation concomitante de futibatinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp
L’administration concomitante de futibatinib et d’inducteurs puissants ou modérés de CYP3A4/P-gp tels que la rifampicine devra être évitée (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »). Si cela n’est pas possible, une augmentation progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, peut être envisagée.
Prise en charge des toxicités
En cas de toxicités, des modifications de la dose ou l’interruption de l’administration doivent être envisagées. Les paliers de réduction recommandés de la dose sont indiqués dans le tableau 1.
Tableau 1: Paliers de réduction recommandés de la dose de futibatinib

Le traitement doit être arrêté définitivement si le patient est incapable de tolérer 12 mg de futibatinib une fois par jour.
Les modifications de la dose en cas d’hyperphosphatémie sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2: Modifications de la dose en cas d’hyperphosphatémie

Les modifications de la dose en cas de décollement rétinien séreux sont indiquées dans le tableau 3.
Tableau 3: Modifications de la dose en cas de décollement rétinien séreux

Les modifications de dose en cas d’autres effets indésirables sont indiquées dans le tableau 4.
Tableau 4: Modifications de la dose en cas d’autres effets indésirables

a Gravité telle que définie dans les critères généraux de terminologie du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, version 4.03).
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique spécifique n’est nécessaire chez les patients âgés (plus de 65 ans) (voir rubrique « Pharmacodynamique »).
Patients présentant une insuffisance rénale
Un ajustement posologique n’est pas nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [CLcr] 30 à 89 ml/min, évaluée selon Cockcroft-Gault). Il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) ou pour les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse intermittente et, par conséquent, aucune recommandation posologique n’est possible (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant une insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration de futibatinib pour les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A), modérée (Child-Pugh, classe B) ou sévère (Child-Pugh, classe C). Aucune donnée de sécurité n’est disponible chez les patients cancéreux atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de futibatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’emploi
LYTGOBI doit est administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris pendant ou en dehors des repas, approximativement à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être avalés en entier afin de s’assurer que la dose complète est administrée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Excipients ».

Mises en garde et précautions

Hyperphosphatémie
L’hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu avec l’administration de futibatinib (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Une hyperphosphatémie persistante peut causer une minéralisation des tissus mous, avec une calcification cutanée, une calcification vasculaire ou une calcification myocardique, une anémie, une hyperparathyroïdie et une hypocalcémie qui peuvent provoquer des crampes musculaires, l’allongement de l’intervalle QT et des arythmies (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie comprennent la restriction des phosphates alimentaires, la prescription d’un traitement réduisant les phosphates et la modification de la dose si nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Le traitement de réduction des phosphates a été utilisé par 83,4% des patients pendant le traitement par futibatinib (voir rubrique «Effets indésirables»).
Décollement rétinien séreux
Le futibatinib peut provoquer des décollements rétiniens séreux, qui peuvent se manifester par des symptômes tels qu’une vision trouble, des corps flottants dans le champ visuel ou une photopsie (voir rubrique «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent avoir une influence modérée sur l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique « Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines »).
Un examen ophtalmologique doit être effectué avant le début du traitement, 6 semaines après le début du traitement et à tout moment en cas de symptômes visuels. En cas de décollement rétinien séreux, il convient de suivre les recommandations sur les modifications de la dose (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Pendant la conduite de l’étude clinique, il n’y avait aucune surveillance de routine par tomographie par cohérence optique (TCO) pour détecter un éventuel décollement rétinien séreux asymptomatique ; par conséquent, l’incidence de décollement rétinien séreux asymptomatique sous futibatinib est inconnue.
Une attention particulière est nécessaire pour les patients qui présentent des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que les atteintes de la rétine, une rétinopathie séreuse centrale, dégénérescence maculaire/rétinienne, rétinopathie diabétique ou décollement précoce de la rétine.
Sécheresse oculaire
Le futibatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent utiliser un hydratant ophtalmique afin de prévenir ou traiter une éventuelle sécheresse oculaire, si nécessaire.
Toxicité embryo-fœtale
Sur la base du mécanisme d’action et des résultats d’une étude animale (voir rubrique « Données précliniques »), le futibatinib peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par LYTGOBI et pendant au moins une semaine après la fin du traitement. Des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception (voir rubrique « Grossesse, allaitement »). Un test de grossesse doit être réalisé avant l’initiation du traitement afin d’exclure une grossesse.
Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp doit être évitée, car elle peut augmenter la concentration plasmatique du futibatinib (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp
L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp doit être évitée, car elle peut réduire la concentration plasmatique du futibatinib (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
Lactose
LYTGOBI contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
LYTGOBI contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effets d’autres médicaments sur le futibatinib
Inhibiteurs du CYP3A/P-gp
Les administrations concomitantes de doses multiples de 200 mg d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A/P-gp, ont augmenté la Cmax du futibatinib de 51% et l’ASC de 41% après une dose orale unique de 20 mg de futibatinib. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp (par exemple, clarithromycine, itraconazole) pourrait augmenter la concentration plasmatique du futibatinib et doit être évitée. Si ce n’est pas possible, une réduction de la dose de futibatinib au palier de dose immédiatement inférieur en fonction de la tolérance observée doit être envisagée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Inducteurs du CYP3A/P-gp
Les administrations concomitantes de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A/P-gp, ont augmenté la Cmax du futibatinib de 53% et l’ASC de 64% après une dose orale unique de 20 mg de futibatinib. Par conséquent, l’utilisation concomitante des inducteurs puissants et modérés du CYP3A/P-gp (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, rifampicine) pourrait diminuer la concentration plasmatique du futibatinib et doit être évitée. Si cela n’est pas possible, une augmentation progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, doit être envisagée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Inhibiteurs de la pompe à protons
Les moyennes géométriques de futibatinib pour la Cmax et l’ASC étaient de 108% et 105% respectivement, en cas d’administration concomitante avec le lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) chez des volontaires sains par rapport au futibatinib seul. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (lansoprazole) n’a pas entraîné de variation cliniquement importante de l’exposition au futibatinib.
Transporteur du médicament
Le futibatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP in vitro. On ne s’attend pas à ce que l’inhibition de la BCRP entraîne de modifications cliniquement significatives de l’exposition au futibatinib.
Effets du futibatinib sur d’autres médicaments
Effet du futibatinib sur le substrat du CYP3A
Les moyennes géométriques du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) pour la Cmax et l’ASC étaient de 95% et 91% respectivement, en cas d’administration concomitante avec le futibatinib chez des volontaires sains par rapport au midazolam seul. Les administrations concomitantes de futibatinib n’ont eu aucun impact cliniquement significatif sur l’exposition au midazolam.
Effet du futibatinib sur les substrats de la P-gp et de la BCRP
In vitro, le futibatinib est un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP. L’administration concomitante de futibatinib et de substrats du P-gp (par exemple, digoxine, dabigatran, colchicine) ou de la BCRP (par ex., rosuvastatine) pourrait augmenter leur exposition.
Effet du futibatinib sur les substrats du CYP1A2
Des études in vitro indiquent que le futibatinib pourrait induire le CYP1A2. L’administration concomitante de futibatinib et de substrats sensibles du CYP1A2 (par ex., olanzapine, théophylline) pourrait diminuer leur exposition et donc affecter leur activité.
Effet du futibatinib sur les enzymes CYP
Des études in vitro indiquent que le futibatinib n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 ni le CYP3A ni n’induit le CYP2B6 ni le CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Effet du futibatinib sur les transporteurs de médicaments
Des études in vitro indiquent que le futibatinib n’inhibe pas l’OAT1, l’OAT3, l’OCT2, l’OATP1B1, l’OATP1B3, le MATE1 ni le MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes.
Contraceptifs hormonaux
On ignore actuellement si le futibatinib peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent ajouter un moyen de contraception barrière pendant le traitement par LYTGOBI et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubrique « Grossesse, allaitement »).

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception fiable doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par LYTGOBI et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Étant donné que l’effet du futibatinib sur le métabolisme et l’efficacité des contraceptifs n’a pas été étudié, des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse..
Grossesse
On ne dispose à ce jour d’aucune expérience concernant l’utilisation du futibatinib chez la femme enceinte. Les études expérimentales effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique « Données précliniques »). LYTGOBI ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice escompté pour les femmes l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le futibatinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons allaités ne peut donc être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par LYTGOBI et jusqu’à 1 semaine après la dernière dose.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée concernant l’impact du futibatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité animale n’a été menée avec le futibatinib (voir rubrique « Données précliniques »). Sur la base de la pharmacologie du futibatinib, une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le futibatinib a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Il convient de conseiller aux patients d’être prudents lorsqu’ils conduisent un véhicule ou utilisent une machine s’ils ressentent de la fatigue ou des troubles de la vue pendant le traitement par LYTGOBI (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi
Le profil de sécurité repose sur des données agrégées de 318 patients atteints de tumeurs solides avancées, traités dans l’étude principale TAS-120-101 par une monothérapie de futibatinib à la dose recommandée de 20 mg une fois par jour, dont 145 patients atteints de cholangiocarcinome, ayant présenté une fusion ou un réarrangement du gène FGFR2. Les effets secondaires les plus fréquents (≥ 20%) étaient les suivants: hyperphosphatémie (88,1%), constipation (34,9%), diarrhée (33,3%), trouble unguéal (29,6%), nausées (27,0%), fatigue (26,4%), élévation des ASAT (26,1%), diminution de l’appétit (24,8%), vomissements (23,0%), alopécie (22,0%) et bouche sèche (22,0%).
L’effet secondaire grave le plus fréquent était l’occlusion intestinale (2,2%).
Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables a été rapporté chez 9,1% des patients; les effets secondaires les plus fréquents ayant conduit l’arrêt du traitement étaient anémie (0,6%), diminution de l’appétit (0,6%), diarrhée (0,6%), occlusion intestinale (0,6%), faiblesse musculaire (0,6%) et stomatite (0,6%); tous les autres effets secondaires étant des événements uniques.
Tableau récapitulatif des effets secondaires
Les effets secondaires rapportés chez 318 patients traités par LYTGOBI sont énumérés selon la Classification MedDRA des classes de systèmes d’organes (MedDRA System Organ Class, SOC). Les catégories de fréquence sont : « très fréquents » (≥ 1/10) et « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 5 : Effets secondaires chez les patients traités par monothérapie de Lytgobi à la dose de 20 mg 1x/j (n = 318)

a Comprend le décollement rétinien séreux, le décollement de l’épithélium pigmenté de la rétine, la présence de liquide sous-rétinien, la choriorétinopathie, l’œdème maculaire et la maculopathie. Voir ci-dessous la rubrique « Décollement rétinien séreux ».
b Comprend le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, l’érythème palmaire et l’érythème plantaire.
c Comprend la toxicité unguéale, la sensibilité à la pression au niveau du lit unguéal, le trouble unguéal, la décoloration unguéale, la dystrophie unguéale, l’hypertrophie unguéale, l’infection unguéale, la pigmentation unguéale, la formation de strilles sur les ongles, l’onychalgie, l’onychoclasie, l’onycholyse, l’onychomadèse, l’onychomycose et la paronychie.
Description d’effets secondaires particuliers
Hyperphosphatémie
Une hyperphosphatémie a été rapportée chez 88,1% des patients traités par futibatinib et 23,6% des événements de grade 3 ont été définis comme un taux de phosphates sériques > 7 mg/dl et ≤ 10 mg/dl, indépendamment des symptômes cliniques. Le délai médian d’apparition de l’hyperphosphatémie, tous grades confondus, était de 5,0 jours (entre 3,0 et 117,0 jours).
Aucune des réactions n’était de grade 4 ou 5, n’était grave ou n’a conduit à l’arrêt du traitement par futibatinib. Une interruption du traitement s’est avérée nécessaire chez 21,1% des patients et une réduction de la dose chez 12,9% d’entre eux. L’hyperphosphatémie a pu être traitée par une restriction des phosphates alimentaires, l’administration d’un traitement réduisant les phosphates ou une modification de la dose.
Des recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie sont fournies dans les rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions ».
Décollement rétinien séreux
Des décollements rétiniens séreux sont survenus chez 8,5% des patients traités par futibatinib. Les réactions étaient toutes de grade 1 ou 2. Une interruption du traitement s’est avérée nécessaire chez 1,3% des patients et une réduction de la dose chez 1,6% des patients. Aucune des réactions n’a entraîné l’arrêt du futibatinib. Le décollement rétinien séreux était généralement gérable.
Des recommandations pour la prise en charge du décollement rétinien séreux de la rétine sont fournies aux rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions ».
Déclaration des effets secondaires suspectés
La déclaration d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n’existe aucune information sur le surdosage du futibatinib.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01 EN04
Mécanisme d’action
La signalisation constitutive du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) peut favoriser la prolifération et la survie de cellules malignes. Le futibatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe de manière irréversible les FGFR 1, 2, 3 et 4 par liaison covalente. Le futibatinib a présenté une activité inhibitrice in vitro contre les mutations de résistance au gène FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).
Pharmacodynamique
Phosphates sériques
Le futibatinib a augmenté le taux sérique de phosphates du fait de l’inhibition du FGFR.
Un traitement de réduction des phosphates ainsi que des modifications de dose sont recommandés pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie; voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
Efficacité clinique
TAS-120-101, une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, a évalué l’efficacité et la sécurité d’emploi du futibatinib chez des patients précédemment traités pour un cholangiocarcinome localement avancé non résécable ou métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement dirigé contre le FGFR ont été exclus. La population d’efficacité comprenait 103 patients ayant progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure à base de gemcitabine et de platine et présentant une fusion (77,7%) ou un réarrangement du gène FGFR2 (22,3%) selon les tests effectués en laboratoire central ou local.
Les patients ont reçu le futibatinib par voie orale une fois par jour, à une dose de 20 mg jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse objectif (TRO) déterminé par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères RECIST v1.1, la durée de réponse (DDR) étant un critère d’évaluation secondaire clé.
L’âge médian était de 58 ans (intervalle: 22 à 79 ans), 22,3% avaient ≥ 65 ans, 56,3% étaient des femmes et 49,5% étaient Caucasiens. Tous (100%) les patients présentaient un indice de performance ECOG initial de 0 (46,6%) ou 1 (53,4%). Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure, 30,1% avaient reçu deux lignes de traitement antérieures et 23,3% avaient reçu trois lignes de traitement antérieures. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur à base de platine, dont 91% avec un traitement antérieur à base de gemcitabine/cisplatine.
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 6. Le délai médian de réponse était de 2,5 mois (entre 0,7 et 7,4 mois).
Tableau 6: Résultats d’efficacité

TRO = réponse complète + réponse partielle
IC = intervalle de confiance
Remarque: Les données proviennent de l’IRC selon les critères RECIST v1.1 et une réponse complète et partielle a été confirmée.
a L’IC à 95% a été calculé en utilisant la méthode Clopper-Pearson.
b L’IC à 95% a été établi en s’appuyant sur une transformation log-log pour la fonction de la survie.
Patients âgés
Dans l’étude clinique sur le futibatinib, 22,3% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence dans l’efficacité n’a été détectée entre ces patients et les patients de < 65 ans.
Patients pédiatriques
L’Institut suisse des produits thérapeutiques a renoncé à l’obligation de présenter des résultats d’études sur LYTGOBI dans toutes les classes d’âges pédiatriques pour le traitement du cholangiocarcinome. Voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage chez l’enfant et l’adolescent.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du futibatinib a été évaluée chez des patients atteints d’un cancer avancé et ayant reçu 20 mg une fois par jour, sauf indication contraire.
Le futibatinib présente une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de doses compris entre 4 mg et 24 mg. L’état d’équilibre a été atteint après la première dose avec un ratio d’accumulation moyen géométrique de 1,03. À la dose recommandée de 20 mg une fois par jour, l’état d’équilibre était de 790 ngh/ml en moyenne géométrique (44,7% gCV) et la Cmax,ss de 144 ng/ml (50,3% gCV).
Absorption
Le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) était de 2 heures (entre 1,2 et 22,8).
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique n’a été observée après la consommation d’un repas riche en graisses et en calories (900 à 1 000 calories, les graisses représentant environ 50% du contenu calorique total du repas) chez des sujets sains recevant futibatinib.
Distribution
Le futibatinib se lie à environ 95% aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution estimé était de 66,1 L (17,5%).
Métabolisme
Le futibatinib est principalement métabolisé par le CYP3A (40 à 50%), ainsi que par la conjugaison du glutathion (50-60%) in vitro. Après l’administration orale d’une dose unique de 20 mg de futibatinib radiomarqué dans une étude de bilan de masse [14C] réalisée chez des sujets sains adultes de sexe masculin, la principale fraction liée au médicament dans le plasma était le futibatinib inchangé (59,19% de la dose totale radioactive); suivi d’un métabolite inactif, le complexe cystéine-glycine TAS-06-22952 (à > 10% de la dose).
Élimination
La demi-vie d’élimination moyenne (t1/2) du futibatinib était de 2,94 heures (26,5% CV) et la moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) était de 19,8 L/h (23,0 %).
Excrétion
Après une dose orale unique d’environ 20 mg de futibatinib radiomarqué administrée à des sujets sains adultes de sexe masculin, environ 64% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 6% dans les urines. L’excrétion du futibatinib sous forme inchangée était négligeable dans l’urine ou les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative dans l’exposition systémique (moins de 25% de l’ASC) du futibatinib n’a été observée en fonction de l’âge (18 à 82 ans), du sexe, de l’origine, du poids corporel (36 à 152 kg), d’une insuffisance rénale légère à modérée ou d’une insuffisance hépatique. L’effet d’une insuffisance rénale grave et d’une dialyse rénale en cas d’insuffisance rénale de stade terminal sous exposition au futibatinib est inconnue (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Insuffisance hépatique
Comparativement aux participants ayant une fonction hépatique normale, l’exposition systémique après l’administration d’une dose unique de futibatinib était similaire chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A), modérée (Child-Pugh, classe B) ou sévère (Child-Pugh, classe C) (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Relation exposition-réponse
Une augmentation dose-dépendante des niveaux de phosphatémie a été observée suite à l’administration de futibatinib à des doses comprises entre 4 mg et 24 mg, une fois par jour.
Aucune relation exposition-efficacité statistiquement significative n’a été observée pour le TRO dans l’intervalle d’exposition produit par une administration unique du futibatinib à 20 mg par jour.

Données précliniques

Toxicité à doses répétées
Les principaux résultats toxicologiques après l’administration de doses répétées de futibatinib chez le rat et le chien ont été attribués à l’activité pharmacologique du futibatinib en tant qu’inhibiteur irréversible du FGFR. Ils incluaient une augmentation du phosphore et du calcium inorganiques dans le plasma, une minéralisation ectopique dans divers organes et tissus ainsi que des lésions dans les os/cartilages, survenues en cas d’exposition au futibatinib inférieure à la dose clinique humaine de 20 mg. Des lésions de la cornée ont été observées uniquement chez le rat. Ces effets étaient réversibles, à l’exception de la minéralisation ectopique.
Génotoxicité
Le futibatinib n’était pas mutagène in vitro dans le test de mutation inverse sur bactéries (Ames). Il s’est révélé positif dans le test d’aberration chromosomique in vitro réalisé sur des cellules pulmonaires de hamster chinois en culture (CHL/IU), mais négatif dans le test du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat et n’a pas induit de dommages de l’ADN dans le test des comètes chez le rat. Ainsi, le futibatinib est globalement non génotoxique.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le futibatinib.
Troubles de la fertilité
Aucune étude de fertilité dédiée n’a été menée sur le futibatinib. Dans les études de toxicité à doses répétées, l’administration orale de futibatinib n’a donné lieu à aucun résultat dose-dépendant susceptible d’entraîner une altération de la fertilité des organes reproducteurs mâles ou femelles.
Toxicité pour le développement
L’administration orale de futibatinib à des rates gravides pendant la période d’organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100% à 10 mg/kg par jour (environ 3,15 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée). À 0,5 mg/kg par jour (environ 0,15 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée), une réduction du poids corporel moyen du fœtus ainsi qu’une augmentation des malformations squelettiques et viscérales du fœtus, y compris des modifications affectant les gros vaisseaux sanguins, ont été observées.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date «EXP» indiquée sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination du produit.

Numéro d’autorisation

69714 (Swissmedic)

Présentation

Plaquettes thermoformées en PVC/PCTFE laminé avec film transparent en aluminium, avec un comprimé par cavité. Chaque plaquette thermoformée contient un approvisionnement de 7 jours de comprimés pelliculés, scellés à l’intérieur d’un étui en carton selon les trois dosages suivants :
·Dose quotidienne de 20 mg : Chaque étui contient 35 comprimés (5 comprimés une fois par jour). [A]
·Dose quotidienne de 16 mg : Chaque étui contient 28 comprimés (4 comprimés une fois par jour). [A]
·Dose quotidienne de 12 mg : Chaque étui contient 21 comprimés (3 comprimés une fois par jour). [A]

Titulaire de l’autorisation

Taiho Oncology Europe GmbH
Neuhofstrasse 12
6340 Baar
Suisse

Mise à jour de l’information

Juillet 2024