Propriétés/Effets

Code ATC
L01EJ01
Mécanisme d'action
Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 pour JAK1 de 3,3 nM et pour JAK2 de 2,8 nM). Ces enzymes transmettent les signaux de toute une série de cytokines et de facteurs de croissance jouant un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les voies de signalisation JAK englobent le recrutement de transducteurs de signaux et activateurs de la transcription (STAT [Signal Transducers and Activators of Transcription]) pour les récepteurs des cytokines ainsi que l'activation et la localisation consécutive des STAT dans le noyau cellulaire, permettant ainsi la modulation de l'expression génique. Une perturbation de la régulation de la voie de signalisation JAK-STAT a été associée à l'apparition de divers types de cancers et à une augmentation de la prolifération et du taux de survie des cellules malignes.
Il est probable que des taux élevés de cytokines circulantes et des mutations avec augmentation des signaux (gain-of-function), tels que JAK2V617F, ainsi que la suppression des mécanismes de régulation négatifs constituent les facteurs déclenchants de la myélofibrose (MF) et de la polyglobulie primitive (PP). Chez les patients atteints de PP, des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) ont été retrouvées dans > 95% des cas.
Le ruxolitinib inhibe la voie de signalisation JAK-STAT et la prolifération cellulaire des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine mutée JAK2V617F (valeurs CI50 dans la plage 80–320 nM). Dans un modèle de souris présentant une NMP avec mutation JAK2V617F, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules présentant principalement la mutation JAK2V617F dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (p.ex. TNFalpha, IL-6) et prolongé significativement la survie des souris.
Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la prolifération et de l'activation de différents types de cellules immunitaires importantes pour la pathogenèse de la GvHD. Dans un modèle murin de la GvHD aiguë, l'administration orale du ruxolitinib a été associée à une réduction de l'expression des cytokines inflammatoires dans des homogénats de gros intestin et à une réduction de l'infiltration des cellules immunitaires dans le gros intestin.
Pharmacodynamique
Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé, de patients atteints de MF et de patients atteints de PP. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés à des symptômes physiques, tels que le TNFalpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients atteints de MF après un traitement par ruxolitinib. De même, les patients atteints de PP qui présentaient également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement par ruxolitinib ont vu leur taux baisser après le traitement.
Dans une étude sur l'intervalle QT chez des sujets sains à des doses uniques allant jusqu'à 200 mg, soit une dose suprathérapeutique, aucun effet sur l'allongement du QT/QTc n'a été observé sous ruxolitinib. Ces observations suggèrent que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation cardiaque.
Efficacité clinique
Myélofibrose (MF)
Deux études randomisées de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients présentant une myélofibrose primitive ou une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle. Ces deux études ont inclus des patients présentant une rate augmentée palpable d'au moins 5 cm en dessous du rebord costal et faisant partie de la catégorie 2 de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]: âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération des thrombocytes: en cas de numération des thrombocytes comprise entre 100 000 et 200 000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour; en cas de numération des thrombocytes > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour.
Les patients présentant une numération des thrombocytes ≤100 000/mm3 n'ont pas été inclus dans les études COMFORT.
Les posologies utilisées dans les études COMFORT ont été ajustées de la manière suivante, en fonction de la numération des thrombocytes: en cas de numérations des thrombocytes comprises entre 100 000 et ≤125 000/mm3, 20 mg deux fois par jour; entre 75 000 et ≤100 000/mm3,10 mg deux fois par jour et entre 50 000 et ≤75 000/mm3, 5 mg deux fois par jour.
Dans une étude ouverte de phase 1b visant à déterminer la dose chez les patients atteints de myélofibrose primitive ou de MF secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle, une dose initiale maximale sûre de 10 mg deux fois par jour pour les patients présentant une numération des thrombocytes initiale ≥50 000 et < 100 000/mm3 a été établie. L'étude a inclus 8 patients recevant une dose de 5 mg deux fois par jour et 38 patients recevant une dose de 10 mg deux fois par jour. L'étude n'était pas conçue pour examiner l'efficacité de Jakavi chez les patients atteints de MF.
COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo menée chez 309 patients réfractaires ou non candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients présentant ≥35% de réduction du volume de la rate à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, mesuré par IRM ou TDM.
Les critères d'évaluation secondaires incluaient: la durée du maintien d'une réduction ≥35% du volume de la rate par rapport à la valeur initiale; la proportion de patients présentant une réduction ≥50% du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, mesurée à l'aide d'un formulaire d'évaluation des symptômes (MFSAF [Myelofibrosis Symptom Assessment Form] v2.0) modifié; la variation du score total de symptômes entre le début de l'étude et la semaine 24, mesurée à l'aide du MFSAF v2.0 modifié, ainsi que le taux de survie globale.
COMFORT-II était une étude randomisée menée en ouvert chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 entre Jakavi et le «meilleur traitement disponible». Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur sur une base individuelle en fonction de chaque patient. Dans le bras recevant le meilleur traitement disponible, 47% des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16% des glucocorticoïdes. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients présentant une réduction ≥35% du volume de la rate à la semaine 48 versus valeur initiale, mesurée par IRM ou TDM.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée du maintien de la réduction ≥35% du volume de la rate par rapport à la valeur initiale et la survie globale.
Dans COMFORT-I, 50% des patients présentaient une myélofibrose primitive. D'autres patients avaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (18%).
Soixante-seize pour cent des patients présentaient la mutation codant pour la substitution V617F dans la protéine JAK. Les patients avaient une longueur médiane de rate palpable de 16 cm. À l'inclusion dans l'étude, 37,4% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 31,6% une anémie de grade 2 et 4,5% une anémie de grade 3, tandis que dans le bras placebo l'incidence de l'anémie était de 35,8% pour le grade 1, de 35,1% pour le grade 2, de 4,6% pour le grade 3 et de 0,7% pour le grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 12,9% des patients du bras Jakavi et chez 13,2% des patients du bras placebo.
Dans COMFORT-II, 53% des patients présentaient une myélofibrose primitive. D'autres patients présentaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive préexistante (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (16%). À l'inclusion dans l'étude, 34,2% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 28,8% une anémie de grade 2 et 7,5% une anémie de grade 3 alors que dans le groupe «meilleur traitement disponible» (BAT [Best Available Treatment]), 37% présentaient une anémie de grade 1, 27,4% une anémie de grade 2, 13,7% une anémie de grade 3 et 1,4% une anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8,2% des patients du bras Jakavi versus 9,6% dans le bras BAT. À l'inclusion dans l'étude, 19% des patients ont été considérés comme nécessitant une transfusion. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
Dans COMFORT-I, 41,9% (IC95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi ont présenté à la semaine 24 une réduction du volume de la rate ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
Dans COMFORT-II, 28,5% (IC95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi ont présenté à la semaine 48 une réduction du volume de la rate ≥35% par rapport à la valeur initiale, alors que dans le groupe sous meilleur traitement disponible une réduction du volume de la rate ≥35% a été constatée chez 0% (IC95 0%, 5,0%) (p < 0,0001) des patients. À la semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets ont présenté une réduction ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale a été indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie sous-jacente, le taux de réponse à 24 semaines dans COMFORT-I et COMFORT-II a été, respectivement, de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primitive, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PP préexistante et de 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante. À 48 semaines, le taux de réponse dans l'étude COMFORT-II a été de 18,4% pour la myélofibrose primitive, de 41,7% pour la myélofibrose secondaire à une PP et de 35% pour la myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante.
Parmi les 80 patients de COMFORT-I et les 69 patients de COMFORT-II ayant présenté une réduction ≥35% à un moment quelconque de l'étude, la probabilité de maintien d'une réponse à Jakavi pendant au moins 24 semaines a été de 89% et de 87%, respectivement. La probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines a été de 52% dans COMFORT-II.
Dans COMFORT-I et COMFORT-II, le risque de mortalité globale a été plus faible pour le ruxolitinib après une durée médiane de suivi d'environ 3 ans: HR 0,69 (IC à 95% 0,46–1,029; p = 0,067) et HR 0,48 (IC à 95% 0,28–0,95; p = 0,009).
À la fin de l'étude COMFORT-I, une réduction de 30,7% du risque de mortalité globale a pu être maintenue après une durée médiane de suivi de 61,7 mois (HR 0,693; IC à 95%: 0,503–0,956, p = 0,025). À la fin de l'étude COMFORT-II également, la réduction du risque de mortalité globale après une durée médiane de suivi de 55,9 mois était cohérente avec celle observée dans COMFORT-I (HR 0,67, IC à 95%: 0,44–1,02, p = 0,062).
La durée médiane de survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras Jakavi. Le traitement par Jakavi a amélioré les symptômes associés à la maladie et la qualité de vie (QdV). Une amélioration de l'histologie de la moelle osseuse dans la myélofibrose n'a pas été documentée.
Polyglobulie primitive (PP)
Une étude de phase 3 randomisée, ouverte, contrôlée contre un traitement actif (RESPONSE) a été réalisée auprès de 222 patients atteints de PP qui étaient résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée. Parmi ces patients, 110 ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 dans le bras BAT (meilleur traitement disponible). La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été ajustées individuellement selon la tolérance et l'efficacité, la dose maximale étant de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement disponible a été choisi individuellement par le médecin de l'étude parmi l'hydroxyurée (59,5%), l'interféron/interféron pégylé (11,7%), l'anagrélide (7,2%), le pipobroman (1,8%) et la surveillance (15,3%).
L'âge médian était de 60 ans (tranche d'âge: de 33 à 90 ans). Chez les patients du bras ruxolitinib, le diagnostic de PP datait de 8,2 ans, comme valeur médiane, et la durée médiane du traitement préalable par hydroxyurée était d'environ 3 ans. La plupart des patients (> 80%) avaient eu au moins deux phlébotomies au cours des 24 semaines précédant la visite préliminaire.
Le critère d'évaluation principal composite était la proportion de patients chez lesquels il n'y avait aucune indication pour une phlébotomie 32 semaines après le début de l'étude (valeur contrôle de l'hématocrite [hct]) et qui présentaient simultanément une réduction du volume de la rate ≥35%. Une indication pour une phlébotomie était définie par un hct confirmé > 45% qui était supérieur d'au moins 3% à l'hct mesuré au début de l'étude ou un hct confirmé > 48%, selon la valeur qui était la plus faible. Les principaux critères secondaires étaient la proportion de patients qui ont atteint le critère d'évaluation principal et qui étaient encore sans progression à la semaine 48, ainsi que la proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète à la semaine 32.
L'étude a atteint son objectif principal et, dans le groupe Jakavi, une proportion plus élevée de patients a atteint le critère d'évaluation principal composite ainsi que chacune de ses composantes individuelles. Sous Jakavi, significativement plus de patients (23%) ont obtenu une réponse primaire que lors de l'utilisation du meilleur traitement disponible (BAT) (0,9%) (p < 0,0001). La valeur contrôle de l'hématrocrite a été atteinte par 60% des patients dans le bras Jakavi et 18,75% des patients dans le bras BAT, et une réduction du volume de la rate ≥35% a été observée chez 40% des patients du bras Jakavi ainsi que chez 0,9% des patients du bras BAT. La probabilité que la réponse primaire à Jakavi soit maintenue pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 92%.
De même, les deux principaux critères secondaires ont été atteints: la proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète a été de 23,6% sous Jakavi et de 8,0% sous BAT (p = 0,0013), et la proportion de patients obtenant une réponse primaire durable à la semaine 48 a été de 20% sous Jakavi et de 0,9% sous BAT (p < 0,0001). La probabilité que la rémission hématologique complète sous Jakavi soit maintenue pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 69%.
La charge symptomatique a été évaluée à l'aide d'un carnet patient électronique pour le relevé du score total des symptômes (TSS [Total Symptom Score]) à l'évaluation des symptômes du néoplasme myéloprolifératif (MPN-SAF [Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form]), comportant 14 questions. À la semaine 32, respectivement 49% et 64% des patients traités par ruxolitinib avaient obtenu une réduction du TSS-14 et du TSS-5 ≥50%, comparé à seulement 5% et 11%, respectivement, des patients qui recevaient le meilleur traitement disponible (BAT).
Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation ont évalué le maintien de la réponse.
Sur les 25 patients ayant présenté une réponse primaire à la semaine 32, 3 patients ont montré une progression de la maladie à la semaine 80 et 6 patients à la semaine 256. La probabilité qu'une réponse se maintienne de la semaine 32 à la semaine 80 ou à la semaine 256 a été de 92% et de 74%, respectivement.
Une deuxième étude de phase 3b randomisée, ouverte, contrôlée contre un traitement actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PP qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'hydroxyurée, mais pas de splénomégalie palpable. Soixante-quatorze patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 75 patients dans le bras BAT. La dose initiale et les ajustements posologiques de Jakavi et du BAT sélectionné par l'investigateur étaient les mêmes que pour l'étude RESPONSE. Les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient comparables au début de l'étude dans les deux bras de traitement et semblables à celles de la population des patients inclus dans l'étude RESPONSE. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients atteignant la valeur contrôle de l'hématocrite à la semaine 28 (pas d'indication pour une phlébotomie). Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients qui présentaient une rémission hématologique complète à la semaine 28.
RESPONSE 2 a atteint son objectif principal puisque la proportion de patients du groupe Jakavi ayant atteint le critère d'évaluation principal a été supérieure à celle du bras BAT (62,2% vs 18,7%, p < 0,0001). Le principal critère d'évaluation secondaire a également été atteint puisqu'une rémission hématologique complète a été observée chez une proportion de patients du bras Jakavi (23,0%) significativement supérieure à celle du groupe BAT (5,3%, p = 0,0019). À la semaine 28, la proportion de patients ayant obtenu une réduction de la charge symptomatique ≥50% selon le score total des symptômes du MPN-SAF a été de 45,3% dans le bras Jakavi et de 22,7% dans le bras BAT.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD)
Une étude multicentrique ouverte, à bras unique (REACH1) a examiné Jakavi pour le traitement de patients atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères du consortium international sur la GvHD aiguë du Mont Sinaï (MAGIC [Mount Sinai Acute GVHD International Consortium])) survenant après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Jakavi a été administré à la dose de 5 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, cette dose a pu être augmentée à 10 mg deux fois par jour après trois jours. Au total, 61% des patients sont passés à la dose de 10 mg deux fois par jour, et 28% ont reçu également 10 mg deux fois par jour comme dernière dose avant la diminution progressive de la dose ou l'arrêt du traitement.
L'étude incluait 49 patients atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes. L'âge médian de ces patients était de 57 ans (tranche d'âge: de 18 à 72 ans) et 53% étaient de sexe féminin. Au début de l'étude, 27% présentaient une aGvHD de grade 2, 55% de grade 3 et 18% de grade 4; 84% présentaient une aGvHD viscérale. La durée médiane de la corticothérapie antérieure au début de l'étude était de 15 jours (plage: 3–106 jours).
L'efficacité de Jakavi a été évaluée au moyen du taux de réponse global (TRG) au jour 28 (réponse complète, très bonne réponse partielle ou réponse partielle selon les critères du centre de recherche international sur la greffe de sang et de moelle (CIBMTR [Center for International Blood and Marrow Transplant Research])) et de la durée de la réponse. Le TRG au jour 28 a été de 57,1% (IC à 95%: 42,2, 71,2); 30,6% des patients ont obtenu une réponse complète, 4,1% une très bonne réponse partielle et 22,4% une réponse partielle.
La durée médiane de la réponse a été de 16 jours (IC à 95%: 9, 83), calculée à partir de la réponse au jour 28 jusqu'à la progression de la maladie, un nouveau traitement de secours pour l'aGvHD ou le décès toutes causes confondues (une progression étant définie comme une aggravation d'un grade dans un organe sans amélioration dans un autre organe par rapport à l'évaluation précédente de la réponse).
Les résultats d'une autre étude clinique (REACH2), dans laquelle 309 patients âgés de 12 ans et plus atteints d'une GvHD aiguë réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères MAGIC) ont été randomisés selon un schéma d'étude ouvert selon un ratio de 1:1 entre Jakavi et le BAT, ont été cohérents avec les résultats de l'étude REACH1.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë chez les patients pédiatriques
Dans REACH4, 45 patients pédiatriques âgés de ≥2 ans à < 18 ans et atteints d'une GvHD aiguë de grade II-IV ont été traités par Jakavi en plus de corticostéroïdes. Les patients ont été répartis dans les groupes suivants en fonction de leur âge:
Groupe 1 (âgés de ≥12 ans à < 18 ans, N = 18)
Groupe 2 (âgés de ≥6 ans à < 12 ans, N = 12)
Groupe 3 (âgés de ≥2 ans à < 6 ans, N = 15)
Les doses utilisées dans chaque groupe sont mentionnées dans le tableau qui suit. Les patients ont été traités pendant 24 semaines ou jusqu'à arrêt du traitement. Jakavi a été administré sous forme de comprimés de 5 mg ou de gélule/solution buvable pour patients pédiatriques de < 12 ans.
Selon les critères institutionnels ou, en l'absence de critères institutionnels, selon la décision du médecin, 32 patients ont été considérés comme réfractaires aux stéroïdes et ne devaient pas avoir reçu plus d'un autre traitement systémique antérieur contre la GvHD aiguë, en plus des corticostéroïdes. Dans l'étude REACH4, 39 patients (86,7%) ont reçu une prophylaxie antérieure de la GvHD. Les traitements de la GvHD aiguë les plus fréquemment rapportés (≥15%) étaient la méthylprednisolone (au total 42,2%), la prednisolone (au total 31,1%) et la ciclosporine (au total 15,6%).
En plus de Jakavi, les patients pouvaient recevoir des soins standard de soutien après la greffe allogénique de cellules souches, notamment des anti-infectieux et des transfusions. En fonction des directives de l'établissement, la poursuite de l'utilisation de corticostéroïdes systémiques, d'inhibiteurs de la calcineurine (ICN) (ciclosporine ou tacrolimus) et/ou des corticothérapies topiques a été autorisée. Au début de l'étude, les 45 patients pédiatriques ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 2,0 mg/kg/jour. La dose médiane de corticostéroïde administrée au jour 28 et à la FdT, était respectivement de 1,3 et 1,1 mg/kg/jour. 28 patients (62,2%) ont réussi à diminuer progressivement les corticostéroïdes systémiques jusqu'à la FdT. 40 patients (88,9%) ont reçu concomitamment des inhibiteurs de la calcineurine (ICN). Jakavi pouvait être diminué progressivement après la visite à partir du jour 56.
La proportion de garçons était de 62,2% (n = 28) et de filles de 37,8% (n = 17). Vingt-sept patients (60,0%) étaient atteints d'une maladie maligne sous-jacente, le plus souvent une leucémie (26 patients, 57,8%).
Au début du traitement, 64,4% des patients avaient une GvHD aiguë de grade 2, 26,7% de grade 3 et 8,9% de grade 4.
Le TRG au jour 28 (critère d'évaluation principal de l'efficacité) dans REACH4 s'élevait à 84,4% (IC à 90%: 72,8, 92,5) pour tous les patients, avec une RC chez 48,9% des patients et une RP chez 35,6% des patients. En ce qui concerne le statut avant le traitement, le TRG s'élevait au jour 28 à 90,6% chez les patients résistant aux stéroïdes.
Le TRG au jour 56 (mesuré sur la proportion de patients qui avaient atteint une RC ou une RP au jour 28, qui s'était maintenue jusqu'au jour 56) s'élevait à 66,7% pour tous les patients de REACH4 et à 68,8% pour les patients résistant aux stéroïdes.
Le TRG de tous les patients pédiatriques sous Jakavi est présenté dans le tableau ci-dessous.
Taux de réponse globale au jour 28 chez les patients pédiatriques atteints de la maladie du greffon contre l'hôte aiguë dans REACH4